CHU KỲ TẾ BÀO
VAI TRÒ SINH HỌC VÀ BỆNH HỌC
PGS.TS. Hà Hoàng Kiệm, BVQY 103, HVQY
1. Khái niệm
Chu kỳ tế bào hay còn gọi là chu kỳ phân bào, là một vòng tuần hoàn các sự kiện xảy ra trong một tế bào, từ lần phân bào này tới lần phân bào kế tiếp. Trong đó, bộ máy di truyền và các thành phần của tế bào được nhân đôi một cách chính xác và sau đó tế bào phân chia thành hai tế bào con.
Ở các sinh vật đơn bào (nấm men, vi khuẩn…), một cá thể sau khi trải qua phân bào sẽ tạo thành hai cá thể mới.
Ở các sinh vật đa bào, chu kỳ tế bào là một quá trình hết sức quan trọng để một hợp tử ban đầu phát triển thành một cơ thể hoàn chỉnh, và để cơ thể bổ xung số lượng tế bào thay cho số đã chết.
Các sinh vật nhân sơ, hay còn gọi là sinh vật tiền nhân, hay sinh vật nhân nguyên thủy, là những sinh vật không có màng nhân, gồm có cổ khuẩn và vi khuẩn. Ở các sinh vật này, chu kỳ tế bào trải qua một giai đoạn gọi là trực phân.
Các tế bào nhân chuẩn, hay còn gọi là nhân thực, hay sinh vật nhân điển hình, hoặc sinh vật có nhân chính thức, là những sinh vật mà chất liệu di truyền được sắp đặt trong nhân có màng nhân bao bọc. Ở các tế bào nhân chuẩn này, chu kỳ tế bào gồm hai giai đoạn, giai đoạn trung gian và giai đoạn nguyên phân. Giai đoạn trung gian chiếm phần lớn thời gian của chu kỳ tế bào, đây là giai đoạn tế bào tích lũy vật chất, phát triển và nhân đôi AND. Giai đoạn nguyên phân (Mitosis – M) chỉ chiếm thời gian ngắn trong chu kỳ tế bào, giai đoạn này tế bào phân chia thành hai tế bào con.
2. Các giai đoạn của chu kỳ tế bào
Chu kỳ tế bào gồm hai giai đoạn chính: giai đoạn trung gian, chiếm khoảng 90% thời gian chu kỳ tế bào và giai đoạn nguyên phân (Mitosis - M) chỉ chiếm khoảng 10% thời gian chu kỳ tế bào, giai đoạn này tế bào phân chia thành hai tế bào con.
2.1. Giai đoạn trung gian
Giai đoạn trung gian là thời gian mà tế bào tích lũy vật chất, nhân đôi DNA. Giai đoạn trung gian được chia ra ba giai đoạn nhỏ là: giai đoạn G1, giai đoạn S, giai đoạn G2.
- Giai đoạn G1 (Gap 1): Tế bào chuẩn bị các chất cho sinh trưởng tế bào và chuẩn bị nhân đôi AND.
- Giai đoạn S (Synthesis): là giai đoạn nhân đôi ADN, ADN ở dạng sợi dài, mảnh, dãn xoắn và nhân đôi.
Hình 1. Nhân đôi nhiễm sắc thể
- Giai đoạn G2 (Gap 2): là giai đoạn tổng hợp các chất cho tế bào sinh trưởng và phát triển. Kết thúc giai đoạn này tế bào bước vào giai đoạn nguyên phân.
2.2. Giai đoạn nguyên phân
Giai đoạn nguyên phân là giai đoạn tế bào phân chia, gồm phân chia nhân và phân chia nguyên sinh chất.
- Phân chia nhân: gồm 4 kỳ kế tiếp nhau.
+ Kỳ đầu: Nhiễm sắc thể kép bắt đầu đóng xoắn và co ngắn lại, thoi phân bào hình thành nối hai cực tế bào, màng nhân biến mất.
+ Kỳ giữa: Các nhiễm sắc thể kép đóng xoắn cực đại, quan sát được rõ rệt nhất. Nhiễm sắc thể liên kết với thoi phân bào tại tâm động (điểm nối hai nhiễm sắc tử). Nhiễm sắc thể tập trung thành hàng trên mặt phẳng xích đạo của thoi phân bào.
+ Kỳ sau: Từng nhiễm sắc thể kép tách nhau ra tại tâm động tạo thành hai nhiễm sắc thể đơn. Các nhiễm sắc thể đơn phân ly về hai cực của tế bào.
+ Kỳ cuối: Các nhiễm sắc thể đơn dãn xoắn, hình thành hai nhân mới, màng nhân xuất hiện.
Bảng 1. Tóm tắt các kỳ của phân chia nhân tế bào.
- Phân chia nguyên sinh chất:
Qua trình phân chia nguyên sinh chất xảy ra từ đầu kỳ cuối của quá trình nguyên phân.
+ Với tế bào động vật, phân chia tế bào chất từ ngoài vào trong, màng tế bào co thắt ở chính giữa, chia tế bào mẹ thành hai tế bào con.
+ Với tế bào thực vật, phân chia tế bào chất từ trong ra, hình thành vách ngăn tế bào ở chính giữa để chia tế bào mẹ thành hai tế bào con.
Hình 2. Các pha của chu kỳ tế bào.
3. Cơ chế kiểm soát chu kỳ tế bào
Để đảm bảo cho các tế bào con có bộ nhiễm sắc thể giống hệt bộ nhiễm sắc thể của tế bào mẹ, quá trình phân bào có một cơ chế kiểm soát nghiêm ngặt. Trong chu kỳ tế bào có nhiều điểm kiểm soát (checkpoint), nhưng có ba điểm chính là điểm kiểm soát G1, điểm kiểm soát G2/M, và điểm kiểm soát kỳ giữa – kỳ sau. Hoạt động của các điểm kiểm soát được quyết định bởi các enzyme kinase phụ thuộc cyclin và được điều hòa bởi các tiểu phân protein là các cyclin khác nhau (ví dụ protein P54). Các điểm kiểm soát này sẽ kiểm tra sự tiến triển của các pha trong chu kỳ tế bào có được hoàn tất một cách chính xác không trước khi bước sang pha tiếp theo. Nếu phát hiện các sai sót, chúng sẽ chặn chu kỳ tế bào ngay tại điểm kiểm soát, không cho tế bào tiến vào pha tiếp theo, cho đến khi các vấn đề lỗi được sửa chữa. Nếu lỗi không được sửa chữa, chúng sẽ khởi động quá trình chết rụng tế bào để tiêu hủy các tế bào lỗi này mà không để chúng tồn tại và phát triển.
3.1. Điểm kiểm soát G1
Điểm này nằm ở cuối pha G1, còn gọi là điểm giới hạn (Restriction point hay Restriction checkpoint), hay điểm bắt đầu. Tại đó, tế bào tiến vào pha S và bắt đầu quá trình tự nhân đôi AND. Điểm này đóng vai trò then chốt trong việc quyết định xem tế bào có được tiếp tục chu kỳ hay không . Những tế bào không qua được điểm kiểm soát này thì tiến vào pha nghỉ (Go). Trong pha Go nếu tế bào sửa chữa được lỗi thì được trở lại pha S để tiếp tục chu kỳ tế bào, nếu lỗi không sửa chữa được thì tế bào đi vào chương trình chết rụng tế bào để tiêu hủy.
3.2. Điểm kiểm soát G2/M
Điểm này nằm ở cuối pha G2, có chức năng kiểm soát khởi đầu pha nguyên phân hay pha M. Để vượt qua được điểm kiểm soát này, tế bào phải được kiểm tra một số nhân tố đảm bảo nó đã sẵn sàng cho quá trình nguyên phân. Tại đây quá trình nhân đôi AND được rà soát xem đã hoàn tất chưa và mọi sai sót đã được sửa chữa chưa.
3.3. Điểm kiểm soát chuyển tiếp chu kỳ giữa – chu kỳ sau
Điểm này còn được gọi là điểm kiểm soát thoi vô sắc, xuất hiện trong chu kỳ giữa của kỳ nguyên phân, khi mà sức căng về hai cực của tế bào truyền từ các sợi thoi vô sắc dính vào tâm động được cơ chế kiểm soát nhận diện, từ đó kích hoạt kỳ sau của kỳ nguyên phân. Tại điểm này, rà xoát xem tất cả các nhiễm sắc thể đã gắn với các vi ống của thoi phân bào hay chưa, nếu chưa hoàn tất, chu kỳ tế bào cũng sẽ bị dừng.
Hình 3. Các điểm kiểm soát (checkpoint) chu kỳ tế bào
4. Vai trò sinh học và bệnh lý của chu kỳ tế bào
4.1. Vai trò sinh học
- Với sinh vật đơn bào, nguyên phân là quá trình sinh sản để tạo ra các cá thể mới, là cơ chế để chúng duy trì nòi giống.
- Với sinh vật đa bào:
+ Cá thể non: nguyên phân là quá trình quan trọng để một hợp tử ban đầu phát triển thành một cơ thể hoàn chỉnh và làm tăng số lượng tế bào, giúp cơ thể sinh trưởng và phát triển, làm tăng kích thước cá thể.
+ Cá thể trưởng thành: là cơ chế hình thành các tế bào mới thay thế các tế bào già yếu hoặc bị tổn thương, giúp cơ thể tái sinh các mô và các cơ quan tổn thương.
- Ý nghĩa thực tiễn:
+ Là nguyên lý cơ bản trong nuôi cấy mô và nhân bản vô tính.
+ Ứng dụng trong giâm, chiết, ghép cành.
4.2. Liên quan đến bệnh lý
Khi chu kỳ tế bào bị lỗi, xảy ra đột biến ở AND trong quá trình nhân đôi. Nếu lỗi này lọt qua được cơ chế kiểm soát của chu kỳ tế bào thì tế bào lỗi tồn tại và phát triển thành tế bào ung thư hoặc các cá thể bị dị tật bẩm sinh hoặc mắc các bệnh di truyền.
4.2.1. Liên quan với ung thư
Các đột biến gen dẫn đến hình thành các tế bào ung thư. Có hai loại gen đột biến chính có thể dẫn đến ung thư là gen bình thường đột biến thành gen ung thư và gen ức chế khối u bị đột biến không còn tác dụng ức chế khối u nữa.
- Gen bình thường đột biến thành gen ung thư (oncogenes). Các oncogenes thường là kết quả của:
+ Các đột biến điểm của tế bào soma, ví dụ: do các chất gây ung thư tác động.
+ Sự khuyếch đại gen, ví dụ sự gia tăng số lượng bản sao của một gen bình thường.
+ Sự chuyển đoạn: Các đoạn của gen khác nhau hợp nhất thành một chuỗi.
Trên bề mặt tế bào ung thư thường có các neoantigen mà hệ thống miễn dịch nhận ra là bất thường, dẫn đến sự tấn công của hệ miễn dịch. Nếu hệ miễn dịch tấn công có hiệu quả, các tế bào ung thư bị tiêu hủy, ung thư có thể không bao giờ phát triển, trong trường hợp đó ung thư không xuất hiện. Tuy nhiên, một số tế bào ung thư có khả năng tránh được sự phát hiện của hệ miễn dịch, chúng tiếp tục nhân lên và phát triển thành khối u ung thư.
- Gen ức chế khối u:
Gen ức chế khối u có thể được phân loại vào 5 nhóm chính:
+ Các phân tử protein nội bào, điều hòa hoặc ức chế sự diễn tiến của chu trình tế bào.
+ Thụ thể của các nội tiết tố.
+ Các phân tử protein điều khiển điểm kiểm soát chu kỳ tế bào, các protein này sẽ ngăn chặn chu kỳ tế bào nếu DNA bị tổn thương hoặc nhiễm sắc thể có bất thường.
+ Các phân tử protein tham gia vào quá trình chết theo chương trình.
+ Các enzym tham gia sửa chữa DNA.
Nhiều loại ung thư xảy ra do đột biến gen ức chế khối u, dẫn đến một hoặc nhiều protein ức chế khối u không được tổng hợp, hoặc được tổng hợp nhưng không có chức năng.
Các gen mã hóa protein điều khiển điểm kiểm soát chu kỳ tế bào như TP53 (ở nhiễm sắc thể 17) gen BRCA1, gen BRCA2, đóng vai trò kiểm soát chu kỳ tế bào. Nếu phát hiện sự sai sót trong quá trình nhân đôi của AND trong quá trình phân bào thì TP53 gắn vào một protein ở giai đoạn S làm ngưng chu kỳ tế bào. Nếu gen lỗi được sửa chữa thì tế bào được tiếp tục phân chia, nếu không được sửa chữa thì tế bào đi vào chết theo chương trình.
Khi chính gen TP53 bị lỗi, làm nó không kiểm soát được chu kỳ tế bào, các tế bào có gen đột biến lọt qua sự kiểm soát tiếp tục tồn tại, phân chia và phát triển thành khối u.
Giống như hầu hết các gen, gen TP53 cũng có 2 allen mã hóa cho mỗi gen ức chế khối u. Một allen bất thường của một gen có thể di truyền, dẫn đến cơ thể chỉ còn một allen còn chức năng của gen ức chế khối u. Nếu đột biến xảy ra ở một allen còn lại này thì cơ chế bảo vệ của gen ức chế khối u sẽ bị mất đi (thuyết hai đột biến do A.G. Knudson đề xuất).
Các đột biến của gen TP53 được di truyền cho các tế bào sau, làm tăng nguy cơ sao chép DNA bất thường và hậu quả là sự hình thành tế bào ung thư. TP53 bị khiếm khuyết đã được phát hiện trong nhiều bệnh ung thư ở người.
4.2.2. Liên quan với các bệnh lý và khuyết tật bẩm sinh
- Các đột biến gen quy định các tính trạng có thể dẫn đến các bệnh lý di truyền, có thể gặp các loại:
+ Bệnh lý di truyền đơn gen: chỉ cần một gen đột biến riêng lẻ cũng gây được bệnh, như bệnh thalassemia, tiểu đường type đơn gen…
+ Bệnh lý di truyền đa gen: do đột biến nhiều gen gây ra, như bệnh Alzheimer, bệnh tiểu đường typs 2…
+ Bệnh lý di truyền do bất thường nhiễm sắc thể: bất thường số lượng hoặc cấu trúc nhiễm sắc thể như bệnh Down (3 nhiễm sắc thể 21)…
+ Bệnh lý di truyền do đột biến gen ty thể, đột biến các gen tổ hợp như bệnh cơ tim, bệnh xơ cứng động tĩnh mạch…
- Các đột biến gen liên quan đến cấu trúc cơ thể, có thể dẫn đến các khuyết tật bẩm sinh, như sứt môi, hở hàm ếch, dị tật tim bẩm sinh, lỗ niệu đạo thấp, thoát vị rốn, bàn chân khoèo, thoát vị hoành, thiếu hoặc dị dạng tay, chân…
