CHẾT TẾ BÀO THEO CHƯƠNG TRÌNH
(Apoptosis)
PGS.TS. Hà Hoàng Kiệm, BVQY 103, HVQY.
1. Đại cương
1.1. Ý nghĩa của nghiên cứu chết tế bào theo chương trình
Năm 2002, ba nhà khoa học S. Brenner; H.R. Horvitz và J.E. Sulstom được nhân giải thưởng Nobel về y học và sinh học về công trình khám phá ra cơ chế của chết tế bào theo chương trình trên một loài giun tròn.
Trước đó, năm 2000, tác giả J.F. Ross Kerr đã nhận được giải thưởng Paul Ehrhich và Ludwig Darmstaedter về công trình mô tả quá trình chết tế bào theo chương trình.
Tại sao sự khám phá quá trình tế bào chết theo chương trình lại có ý nghĩa quan trọng như vậy? Vai trò sinh lý và bệnh lý của chết tế bào theo chương trình như thế nào? Nếu chương trình chết tế bào bị lỗi thì sẽ gây ra những hậu quả gì cho sức khỏe con người?
Cơ thể người trưởng thành có khoảng 1014 tế bào (tức là 100 000 tỉ tế bào) các tế bào này được biệt hóa thành khoảng 200 loại khác nhau. Số lượng tế bào này hầu như rất ít thay đổi trong suốt đời sống do hai quá trình sinh trưởng và chết tế bào luôn tồn tại song hành. Nhưng chúng ta mới chỉ quan tâm và nghiên của nhiều về quá trình sinh trưởng và phân chia của tế bào, còn quá trình chết tế bào ít được quan tâm tới.
Quá trình phân chia của tế bào cũng thường xảy ra lỗi, những tế bào bị lỗi, bị hư hỏng về mặt di truyền hay bị nhiễm bệnh trong quá trình sống thì cần phải được loại bỏ bằng cách tự hủy mà không được gây ảnh hưởng đến các tế bào bên cạnh. Điều này hết sức quan trọng, vì nếu các tế bào bất thường này vẫn tồn tại và phát triển, nó sẽ dẫn đến nhiều bệnh lý cho con người.
Có hai dạng chết tế bào cơ bản là chết tế bào theo chương trình và chết tế bào do hoại tử tế bào. Thức ra còn một số dạng chết tế bào nữa như tế bào tự thực bào… nhưng cơ bản và quan trọng vẫn là hai loại trên.
Chết tế bào do hoại tử tế bào thì đã được biết rõ. Tế bào bị hoại tử do các tác nhân từ bên ngoài như các tác nhân cơ học (chấn thương, vết thương…), các tác nhân vật lý (bỏng nhiệt, bỏng do tia tử ngoại, bỏng do điện…), các tác nhân hóa học (acid, kiềm, các chất độc…) chúng gây hoại tử tế bào. Các thành phần của tế bào bị hư hại và được giải phóng vào môi trường xung quanh gây ra phản ứng viêm. Tùy theo mức độ, phản ứng viêm có thể khu trú tại chỗ hoặc lan tỏa toàn thân, đôi khi gây nguy hiểm đến tính mạng của bệnh nhân. Đây là loại chết tế bào bệnh lý.
Còn quá trình chết tế bào theo chương trình, lại là một quá trình sinh lý, nó không gây ảnh hưởng đến các tế bào xung quanh, cấu trúc và chức năng của mô vẫn bình thường.
Ngược lại dòng lịch sử chúng ta thấy năm 1842 A. Carl Vogt là người đầu tiên mô tả nguyên lý của chết tế bào theo chương trình. 1885 nhà giải phẫu học Walther Fleming mô tả chính xác hơn về quá trình chết tế bào được lập trình. Tuy nhiên, mãi đến năm 1965 chủ đề này mới được bàn thảo trở lại, khởi xướng bởi John Foxton Ros Kerr ở đại học Queensland. Trong khi nghiên cứu các mô bằng kính hiển vi điện tử, ông đã phân biệt rõ ràng hai quá trình chết tế bào là chết tế bào theo chương trình và chết tế bào do chấn thương (tức là chết tế bào do hoại tử tế bào).
Hình 1. Ba nhà khoa học tiên phong trong nghiên cứu chết tế bào theo chương trình
Năm 1972 tại đại học Aberdeen, ba tác giả là A.R. Currie; A.H. Willie và J.F. Ross Kerr đã công bố một bài báo trên tập san ung thư của Anh. Bài báo đã có ảnh hưởng lớn về sau này. Trong bài báo các tác giả dùng thuật ngữ “Apoptosis” nghĩa là chết rụng tế bào thay cho cụm từ sử dụng trước đây là “tế bào chết hoại được lập trình - Programed cell necrosis”.
Trong tiếng hy lạp “Apo” nghĩa là lìa, rời, “ptosis” là rụng, rơi xuống. Từ Apoptosis là mô tả chiếc lá vàng hoặc cánh hoa tàn rơi rụng xuống. Thuật ngữ này mô tả thật chính xác ý nghĩa của tế bào chết theo chương trình, nó như các lá vàng hoặc cánh hoa tàn rơi rụng xuống để cho các lá non phát triển. Đây là quá trình hoàn toàn sinh lý, không gây ảnh hưởng gì đến các tế bào xung quanh. Trong bài này chúng tôi sẽ dùng cụm từ “chết rụng tế bào” hoặc “Apoptosis” để nói về quá trình chết tế bào theo chương trình.
Năm 2002 ba nhà khoa học Sidney Brenner, H. Robert Horvitz và John E. Sultom đã được nhân giải thưởng Noben về y học và sinh học về công trình phát hiện ra cơ chế của quá trình chết rụng tế bào trên một loài giun tròn. Cơ chế chết rụng tế bào trên người cũng diễn ra tương tự như vậy.
Hình 2. Ba nhà khoa học được nhân giải Noben y học và sinh học (2002) về công trình nghiên cứu cơ chế chết rụng tế bào.
1.2. So sánh hai quá trình chết tế bào: do hoại tử tế bào và chết rụng tế bào
1.2.1. Chết tế bào do hoại tử tế bào
Tế bào bị chết do các tác nhân bên ngoài như các chấn thương, các tác nhân vật lý, các tác nhân hóa học hoặc sinh học gây tổn thương tế bào, dẫn đến các rối loạn chuyển hóa trong tế bào, tế bào bị sưng phồng, các bào quan bị hủy hoại, nhân tế bào bị ly giải (nhân đông, nhân vỡ hoặc nhân tan), cuối cùng màng tế bào bị phá vỡ, các thành phần trong nội bào bị thoát ra gây ra quá trình viêm tại chỗ, có thể ảnh hưởng đến toàn thân và gây tử vong. Đây là quá trình chết tế bào bệnh lý.
1.2.2. Chết rụng tế bào (apoptosis)
Khác với hoại tử tế bào, loại chết tế bào này được lập trình sẵn để loại bỏ những tế bào bất thường, bệnh lý. Đây là quá trình sinh lý, không phải bệnh lý.
Hình 3. Minh họa quá trình chết rụng tế bào.
Các tế bào bị lỗi, ví dụ bị đột biến trong quá trình phân bào, bị nhiễm virus, các tế bào không còn được sử dụng… sẽ kích hoạt chương trình chết rụng tế bào. Ban đầu thấy nhân tế bào đông đặc lại. AND được phân cắt thành 180 đoạn và sau đó nhân tế bào phân mảnh vào trong bào tương. Các bào quan bị phân cắt và tiêu tan. Tế bào co nhỏ, màng tế bào lõm vào nhiều chỗ để tạo ra các bóng chồi, rồi các bóng chồi tách ra thành các bọc nhỏ được màng tế bào bao bọc. Các bọc này đóng gói các thành phần trong tế bào như các mảnh acid nhân, các mảnh bào quan và bào tương tế bào, không để cho chúng lọt ra ngoài. Các bọc nhỏ này được gọi là các tiểu thể chết rụng tế bào (apoptotic bodies). Các đại thực bào nhanh chóng đến thực bào và dọn dẹp các tiểu thể chết rụng này. Các tế bào xung quanh không hề bị ảnh hưởng. Cấu trúc và chức năng của mô vẫn trong trạng thái bình thường. Đây là quá trình chết tế bào sinh lý giống như chiếc lá vàng hay cánh hoa tàn rụng đi, nó được lập trình sẵn để đảm bảo sự toàn vẹn về cấu trúc và chức năng sinh lý của mô, nó không phải là cái chết tế bào bệnh lý như hoại tử tế bào.
Hình 4. So sánh hai quá trình chết tế bào: chết tế bào do hoại tử và chết rụng tế bào.
2. Cơ chế chết rụng tế bào
2.1. Hai enzyme quan trọng
Có hai enzyme có vai trò quan trọng trong chương trình chết rụng tế bào, đó là enzyme Caspase và enzyme Endonuclease.
2.1.1. Enzyme Caspase
Caspase là protein enzyme Cystein-Aspactase (Caspase là từ ghép của Cystein và Aspactic, đuôi ase là chỉ enzyme) có tác dụng phân cắt tất cả các phân tử protein có trong các bào quan và nhân tế bào, nó có vai trò quan trọng trong quá trình chết rụng tế bào, chúng được coi là kẻ hành quyết tế bào.
Caspase được tổng hợp trong tế bào dưới dạng chưa hoạt động, được gọi là procaspase. Khi có tín hiệu kích hoạt nội sinh hoặc ngoại sinh, các procaspase tiến hành một loạt các các phản ứng cắt ghép để tạo thành caspase dạng hoạt động. Caspase dạng hoạt động klhi được tạo thành, nó sẽ hoạt hóa tiếp các caspase tạo nên dòng thác hoạt hóa caspase để tạo ra một số lượng lớn các caspase hoạt động. Các caspase hoạt động phân cắt các phân tử protein có trong nội bào và nhân tế bào, tế bào đi vào chương trình chết rụng.
Có 3 loại caspase chính, đó là:
- Caspase khởi động (Initiator caspases) gồm CASP 2, 8, 9 và 10. Các caspase này không có tác dụng phân cắt protein, chúng có vai trò hoạt hóa các caspase khác. Nó tham gia vào chuối phản ứng hoạt hóa các caspase.
- Caspase đao phủ (Excutioner caspases) gồm CASP 3, 6 và 7, chúng có nhiệm vụ cắt các phân tử protein trong các bào quan của tế bào và trong thành phần nhân tế bào trong quá trình chết rụng tế bào.
- Caspase trong phản ứng viêm, gồm CASP 1 (ICE), 4 và 5.
2.1.2. Enzyme Endonuclease
Endonuclease là enzyme nội bào mang tính đặc hiệu với DNA chuỗi đơn hoặc chuỗi đôi. Chúng phân cắt các liên kết phosphodiesterase trong chuỗi polynucleotid của AND. Phân cắt AND thành 180 đoạn trong quá trình chết rụng tế bào, sau đó nhân tế bào phân mảnh và phân tán vào nguyên sinh chất.
2.2. Các con đường hoạt hóa caspase
Quá trình chết rụng tế bào được khởi động bằng cách hoạt hóa caspase. Có hai con đường hoạt hóa caspase là con đường nội sinh qua trung gian ty thể và con đường ngoại sinh qua thụ thể chết (phân tử MHC trên màng tế bào).
2.2.1. Con đường nội sinh qua ty thể
Các yếu tố kích hoạt như virus, yếu tố tăng trưởng, DNA tổn thương… kích hoạt peoapotoptic protein có sẵn trong tế bào (chúng là họ các protein nhạy cảm Bcl 2) chuyển chúng thành Bcl 2 hoạt hóa, chúng được gọi là Bax, Bak. Các protein Bax, Bak tạo thành các kênh (lỗ) trên màng ty thể. Cytocrome C từ trong ty thể thoát ra ngoài qua kênh mà protein Bax, Bak tạo ra. Khi ra ngoài bào tương, cytocrome C kết hợp với Apof-1 là một protein có trong bào tương để tạo thành apotosome. Apotosome kích hoạt caspase 9, caspase 9 hoạt hóa các caspase đao phủ 3, 6 và 7 tạo thành dòng thác hoạt hóa caspase và tế bào đi vào chương trình chết rụng.
2.2.2. Con đường ngoại sinh thông qua thụ thể MHC (thụ thể chết)
Tế bào bị tổn thương, ví dụ bị nhiễm virus, nó sẽ bộc lộ kháng nguyên virus ra phân tử MHC trên màng tế bào (MHC còn gọi là thụ thể chết). Tế bào TCD8+ hay còn gọi là tế bào giết tự nhiên, tế bào NK (Natural Killer) sẽ gắn vào tế bào đích ở vị trí thụ cảm MHC. Tế bào TCD8+ phóng ra perforin xuyên thủng màng tế bào và giải phóng enzyme Granzyme, enzyme này xâm nhập qua lỗ do perforin tạo ra để vào trong tế bào. Granzyme khởi động quá trình hoạt hóa caspase 8. Caspase 8 hoạt hóa các caspase đao phủ 3, 6 và 7 để tạo ra dòng thác họat hóa caspase, tế bào đi vào chương trình chết rụng.
Hình 5. Hai con đường hoạt hóa caspase.
3. Vai trò sinh lý và bệnh lý của chết rụng tế bào
3.1. Vai trò sinh lý
- Tham gia vào quá trình hoàn thiện cấu trúc của cơ thể. Ví dụ:
+ Loại bỏ màng các ngón tay, chân trong bào thai.
+ Hoàn thiện các kết nối thần kinh. Các tế bào thần kinh không đáp ứng đầy đủ chức năng thì được loại bỏ bằng chết rụng tế bào.
+ Điều chỉnh mô trong quá trình sống, như: hiện tượng bong nội mạc tử cung trong chu kỳ kinh nguyệt của phụ nữ. Hiện tượng tăng và giảm số lượng tuyến sữa giữa các kỳ cho con bú và không cho con bú, kỳ cho con bú tuyến sữa tăng sinh, không cho con bú tuyến sữa trở lại bình thường, các tuyến tăng sinh được tiêu hủy bằng chết rụng tế bào. Hiện tượng thay răng sữa ở trẻ em, các tế bào quanh răng và chân răng đi váo apoptosis làm răng lung lay và rụng.
- Loại bỏ các tế bào không còn có ích cho cơ thể:
Các tế bào bị lỗi DNA do đột biến trong quá trình phân chia tế bào, các tế bào bị nhiễm virus, các tế bào của hệ miễn dịch không còn chức năng, các tế bào ung thư… Các tế bào này cần được loại khỏi cơ thể, chúng sẽ đi vào chương trình chết rụng tế bào. Nếu vì lý do nào đó mà chương trình chết rụng tế bào không được khởi động, các tế bào này tồn tại và phát triển thì sẽ gây ra nhiều hậu quả tai hại cho sức khỏe con người.
- Duy trì kích cỡ và chức năng các cơ quan:
Các mô không còn tham gia chức năng sẽ bị teo, ví dụ như bất động chi kéo dài, chi đó sẽ bị teo do các tế bào cơ không còn tham gia vận động sẽ khởi động chương trình chết rụng tế bào. Các tế bào già chết theo chương trình sẽ được thay thế bằng các tế bào mới do các tế bào lân cận phân chia làm cho mô luôn được đổi mới và duy trì các tế bào khỏe mạnh.
- Đảm bảo sự cân bằng trong quá trình tăng trưởng mô:
Các mô tổn thương được tái tạo bằng tăng sinh tế bào, nhưng chỉ tăng sinh vừa đủ, các tế bào dư thừa sẽ đi vào chết rụng để đảm bảo cân bằng quá trình sinh trưởng của mô. Nếu không có quá trình chết rụng tế bào thì mô sẽ sinh trưởng quá mức.
3.2. Vai trò bệnh lý
- Apoptosis xảy ra quá nhiều:
+ Gây giảm kích cỡ mô (teo mô), ví dụ chi phải bất động dẫn đến teo cơ, vì các tế bào cơ không hoạt động sẽ đi vào apoptosis.
+ Gây thoái hóa thần kinh như các bệnh Alzeimer, Parkinson, Huntington, xơ cột bên teo cơ… Các tế bào thần kinh vì lý do nào đó đã đi vào apoptosis.
- Apoptosis xảy ra quá ít: gây tăng sản mô, có thể loạn sản, ung thư…
- Apoptosis liên quan tới nhiều bệnh lý:
+ Ung thư vú, phổi, thận, buồng trứng, đường tiêu hóa, các u ác tính, u lympho, bệnh bạch cầu…
+ Các bệnh lý thần kinh: Alzeimer, Parkinson, Huntington, Xơ cột bên teo cơ, đột quỵ não…
+ Bệnh tim mạch: thiếu máu cơ tim, suy tim…
+ Bệnh nhiễm khuẩn, nhiễm virus…
+ Các bệnh tự miễn: Lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng tăng sinh lympho tự miễn, viêm khớp dạng thấp, viêm tuyến giáp tự miễn…
- Ví dụ về mối liên quan giữa apoptosis với một số bệnh lý:
+ Apoptosis với bệnh lupus ban đỏ hệ thống:
Lupus ban đỏ hệ thống là bệnh tự miễn, tổn thương đa cơ quan do cơ thể tạo ra các tự kháng thể kháng nhân, kháng các thành phần nhân tế bào và các thành phần bào tương tế bào. Nhưng một vấn đề được đặt ra là acid nhân nằm trong nhân tế bào có màng nhân bao bọc, bên ngoài còn có nguyên sinh chất và ngoài cùng là màng tế bào. Vậy tại sao các tế bào có thẩm quyền mễn dịch có thể tiếp xúc được để tạo ra các tự kháng thể. Người ta có bằng chứng là do sự khiếm khuyết của quá trình apoptosis ở giai đoạn tạo các tiểu thể chết rụng, chúng không đóng gói được đầy đủ các thành phần của tế bào và để để lọt chúng ra ngoài môi trường rồi vào máu. Các tế bào có thẩm quyền miễn dịch đã nhận nhầm chúng là các vật lạ và tạo ra các tự kháng thể chống lại chúng. Vì vậy bệnh lupus ban đỏ hệ thống thường bùng phát khi có các sự kiện gây chết tế bào theo chương trình nhiều như phơi nhiễm với ánh nắng mặt trời, bị nhiễm khuẩn, nhiễm virus…
Hình 6. Minh họa mối liên quan giữa chết rụng tế bào và bệnh lupus ban đỏ hệ thống.
+ Apoptosis với bệnh ung thư:
Những tế bào bị đột biến gen, lẽ ra các tế bào bị lỗi này phải đi vào con đường apoptosis và bị loại khỏi mô cơ thể. Nhưng bằng cách nào đó hoặc do lỗi của chương trình chết rụng tế bào hoặc do lỗi của protein P53 mà tránh được chương trình apoptosis. Chúng không bị chết, tiếp tục tồn tại và phân chia vô hạn để tạo ra khối u ung thư.
Hình 7. Minh họa mối liên quan giữa chết rụng tế bào và ung thư.
Protein P53, còn gọi là protein ức chế khối u, là protein được sản xuất bởi gen TP53, nằm trên nhiễm sắc thể 17, có vai trò kiểm soát chu kỳ tế bào. Nếu một tế bào có bất thường ở AND thì P53 sẽ dừng chu kỳ tế bào cho đến khi DNA bất thường được sửa chữa thì tế bào sẽ tiếp tục chu kỳ phân chia, nếu DNA không được sửa chữa thì P53 sẽ khởi phát chương trình chết rụng tế bào để loại bỏ tế bào này. Hiện nay người ta thấy có trên 50% người mắc ung thư (ung thư vú, ung thư đại tràng, ung thư phổi, ung thư gan…) đều có những bất thường trên gen mã hóa protein P53 so với người bình thường.
Mời các vạn xem thêm trang youtube:
https://www.youtube.com/watch?v=ISd4e4BWZQY
