Vai trò dấu ấn chu chuyển xương (Bone Turnover) trong theo dõi đáp ứng điều trị loãng xương
PGS.TS. Hà Hoàng Kiệm, BV 103
Hình ảnh xương bình thường và loãng xương
1. Khái niệm chu chuyển xương
Xương là một mô sống, liên tục có chuyển hóa (metabolism) và đổi mới (remodeling). Mô xương không chỉ giúp duy trì ổn định nồng độ calcium trong máu để ổn định nội môi, mà còn giúp duy trì sức mạnh của xương bằng cách liên tục thay thế xương cũ và tạo xương mới. Sự chuyển hóa và đổi mới liên tục diễn ra trong suốt cả đời người. Sự chuyển hóa và đổi mới như vậy gọi là chu chuyển xương. Một chu kỳ chu chuyển xương gồm 3 giai đoạn:
- Giai đoạn hủy xương (resorption).
- Giai đoạn chuyển đổi (reversal).
- Giai đoạn tạo xương mới (formation).
Dưới sự hoạt hóa của nhiều yếu tố toàn thân và tại chỗ thúc đẩy hủy cốt bào hoạt động, di chuyển đến sát bề mặt các bè xương và phần trong xương vỏ, nơi xương bị hư hỏng vi cấu trúc. Nhờ vào sự tương tác giữa yếu tố RANKL (Receptor Activator of Nuclear Kappa-B Ligand) và receptor của RANK (Receptor Activator of Nuclear Kappa-B) có trên bề mặt hủy cốt bào đã kích thích hủy cốt bào biến đổi hình thái, đồng thời tiết ra các enzyme phân hủy (phosphatase acid, hydrolytic acid) để phân giải các chất khoáng trong xương và các đoạn collagen, dẫn tới hủy xương, phá hủy cấu trúc xương đã bị hư hỏng.
Khi nồng độ canxi và một số yếu tố khác tại chỗ tăng lên sẽ ức chế hủy cốt bào ngừng hủy xương để chuyển sang giai đoạn chuyển đổi. Trong giai đoạn chuyển đổi các hốc xương tạo ra do quá trình huỷ xương sẽ được lót bởi các tế bào đơn nhân, các tế bào này sẽ biệt hóa thành tạo cốt bào. Sau khi được hoạt hóa bởi nhiều yếu tố, trong đó có vai trò quan trọng của osteopontin, tạo cốt bào tổng hợp chất căn bản, là những protein (collagen và noncollagen), lắng đọng trên bề mặt các hốc xương, chất căn bản này dần đầy lên và được khoáng hóa để trở thành xương mới. Khi các hốc đầy, tạo cốt bào trở thành những tế bào lát phẳng, nằm trên bề mặt vùng xương mới.
Để hoàn thành quá trình tái tạo xương cần mất 3 - 4 tháng, sau đó là giai đoạn nghỉ dài trước khi bắt đầu một chu kỳ đổi mới xương tiếp theo. Mỗi đơn vị chu chuyển xương diễn ra đều có sự cân bằng hai quá trình hủy xương và tạo xương để duy trì cho xương luôn chắc khỏe (Hình 1).
Nguồn: Lawrence G, Raisz , Uptodate 2010.
Tốc độ chu chuyển xương phản ánh tốc độ mất xương, sự cân bằng trong chu chuyển xương giữa hủy xương và tạo xương tạo sự vững chắc của xương. Ở phụ nữ mãn kinh và người cao tuổi, chu chuyển xương tăng lên, số lượng đơn vị chu chuyển xương cũng tăng lên nhưng hủy xương cao hơn tạo xương. Mỗi chu chuyển xương diễn ra làm tăng số lượng hốc trong xương, làm mỏng các bè xương, tăng khoảng trống giữa các bè xương, tăng mất chất khoáng trong xương và giảm độ cứng chắc của xương, dẫn đến loãng xương và gãy xương.
2. Các loại dấu ấn chu chuyển xương
Với mỗi giai đoạn chu chuyển xương sẽ có những dấu ấn sinh học được tạo ra bởi những tế bào trong chu chuyển xương. Định lượng các dấu ấn chu chuyển xương trong máu hoặc nước tiểu cho phép đánh giá được tốc độ chuyển xương, tính cân bằng trong chu chuyển xương, từ đó cho phép đánh giá được chất lượng xương. Hiện nay, một số xét nghiệm dấu ấn chu chuyển xương được ứng dụng phổ biến trong nghiên cứu và thực hành lâm sàng với độ nhạy và độ đặc hiệu cao.
+ Đánh giá quá trình hủy xương: định lượng nồng độ CTX (C-telopeptid - Beta CrossLab) trong máu hoặc nước tiểu, NTX (N-telopeptid của collagen), Pyridinoline (PYD), Deoxypyridinoline (DPD): trong nước tiểu.
+ Đánh giá quá trình tạo xương: nồng độ Osteocalcin (N-MID osteocalcin), Phosphatase kiềm đặc hiệu xương (BSAP), và Procollagen type 1 (P1NP).
3. Vai trò dấu ấn chu chuyển xương trong theo dõi đáp ứng điều trị loãng xương
Ở bệnh nhân loãng xương, tốc độ chu chuyển xương tăng phản ánh tốc độ mất xương nhanh, mà tốc độ chu chuyển xương là vòng quay của huỷ xương và tạo xương (huỷ xương nhanh hơn tạo xương), do đó cả hai dấu ấn sinh học huỷ xương và tạo xương đều tăng lên ở bệnh nhân loãng xương.
Hiện nay, các khuyến cáo vẫn sử dụng đo mật độ xương (BMD) bằng phương pháp DXA tại cột sống thắt lưng và cổ xương đùi để theo dõi hiệu quả điều trị loãng xương, phần trăm thay đổi mật độ xương phản ánh hiệu quả của mỗi loại thuốc điều trị. Tuy nhiên, thông qua đo mật độ xương mới chỉ phản ánh được khía cạnh mật độ khoáng xương với đơn vị tính g/cm2, không chỉ ra được chất lượng xương, và cũng không phân biệt được cấu trúc xương vỏ và xương xốp.
Xương xốp là vị trí tổn thương rất sớm, tổn thương xương xốp là nguyên nhân chính của loãng xương và các bệnh chuyển hóa xương. Chất lượng xương liên quan tới vi cấu trúc và chuyển hóa của xương, chất nền khung xương. Nhiều bệnh nhân với chỉ số Tscore > -2,5 nhưng vẫn gãy xương không do chấn thương nặng. Khi theo dõi đáp ứng điều trị loãng xương, đặc biệt các thuốc ức chế hủy xương (ví dụ nhóm bisphosphonate) chỉ số mật độ xương thay đổi rất chậm (trung bình 2 - 5%/năm, và < 3%/trong 6 tháng). Ngoài ra, giữa các lần đo mật độ xương có sai số khoảng 1 - 1,5%. Do đó, cần có khái niệm độ thay đổi tối thiểu có ý nghĩa (LSC), thường LSC > 3% thì sự thay đổi này mới thực sự có ý nghĩa. Khi đánh giá kết quả một phương pháp điều trị loãng xương trong vòng 1 năm mà kết quả mật độ xương chưa thay đổi cũng không có nghĩa là phương pháp đó không có hiệu quả. Do đó, theo khuyến cáo, để theo dõi đáp ứng điều trị loãng xương cần đo mật độ xương nhắc lại sau ít nhất 1 - 2 năm.
Theo dõi sự thay đổi nồng độ các dấu ấn chu chuyển xương có ưu điểm là nhanh chóng, cho phép đánh giá hiệu quả can thiệp sớm sau 3 - 6 tháng. Sự thay đổi tốc độ chu chuyển xương tùy thuộc vào cơ chế tác động đặc hiệu của mỗi thuốc điều trị loãng xương.
- Các thuốc ức chế quá trình hủy xương, ví dụ nhóm bisphosphonate (Alendronate), liệu pháp hormon thay thế thì làm giảm nồng độ các dấu ấn hủy xương nhanh chóng, các dấu ấn tạo xương ban đầu ổn định sau đó cũng giảm và dẫn đến làm giảm tốc độ chu chuyển xương.
- Ngược lại, ở nhóm thuốc tăng tạo xương, ví dụ liệu pháp hormone tuyến cận giáp PTH (Teriparatide), sẽ làm tăng các dấu ấn tạo xương nhanh chóng và theo đó là tăng cả dấu ấn hủy xương (Hình dưới).
Biểu đồ xu hướng tác động lên chu chuyển xương của Teriparatide
và Alendronate trong điều trị loãng xương
Nguồn: Markus J Seibel: Clin Biochem Rev Vol 27 August 2006[3].
Việc sử dụng các dấu ấn chu chuyển xương để đánh giá nguy cơ gãy xương và theo dõi điều trị loãng xương đã được đưa vào hướng dẫn quốc gia về quản lý bệnh nhân loãng xương ở các nước phát triển và một số nước trong khu vực Đông Nam Á.
Tại Canada, hướng dẫn sử dụng các dấu ấn chu chuyển xương được áp dụng từ năm 2009, sự thay đổi tối thiểu có ý nghĩa (LSC – Least Significant Change) của các dấu ấn chu chuyển xương là khi nồng độ dấu ấn tạo xương (PINP) giảm > 40%, nồng độ dấu ấn hủy xương (CTX) giảm > 35 - 55% sau 3 - 6 tháng điều trị thì được coi là biện pháp điều trị có hiệu quả.
Tại Singapore, hướng dẫn áp dụng dấu ấn chu chuyển xương trong quản lý loãng xương đã được ứng dụng từ năm 2008, với sự thay đổi tối thiểu có ý nghĩa (LSC) của dấu ấn tạo xương (osteocalcin, BSAP) giảm > 20 - 40%, dấu ấn hủy xương (NTX, CTX, DPD) giảm > 30 - 60% trước và sau điều trị 3 - 6 tháng thì được coi là biện pháp điều trị có hiệu quả.
Tại Việt Nam, chưa có hướng dẫn chung. Tuy nhiên, việc xét nghiệm các dấu ấn chu chuyển xương đang được quan tâm trong các nghiên cứu để đánh giá hiệu quả các thuốc điều trị loãng xương.
Khuyến cáo sử dụng các dấu ấn chu chuyển xương trong theo dõi điều trị các thuốc chống hủy xương ở phụ nữ mãn kinh là:
- Loại dấu ấn: dấu ấn hủy xương (NTX nước tiểu, CTX nước tiểu hoặc huyết thanh), dấu ấn tạo xương (PINP, BSAP hoăc Osteocalcin huyết thanh). Sử dụng 1 dấu ấn hủy xương và 1 dấu ấn tạo xương.
- Thời gian lấy mẫu: xét nghiệm máu cần thống nhất lấy trước 9 giờ sáng, cần nhịn ăn từ trước 10h tối hôm trước đến khi lấy mẫu. Xét nghiệm nước tiểu cũng cần nhịn ăn như trên và cần điều chỉnh theo creatinin niệu.
- Thời gian theo dõi: cần lấy mẫu trước và sau 3 - 6 tháng với dấu ấn hủy xương, sau 6 tháng với dấu ấn tạo xương.
Nguồn: Phạm Bá Đà. Tạp chí Nội khoa Việt Nam số 13
