Ung thư gan - Chẩn đoán và điều trị

Ung thư gan - Chẩn đoán và điều trị

1. Khái niệm

Ung thư gan là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ 3 trong các loại ung thư trên  thế giới. Bệnh rất phổ biến tại các nước đang phát triển, đặc biệt là tại Đông Á và Đông Nam Á.

Những nguyên nhân chính dẫn tới ung thư gan là nhiễm viêm gan siêu vi B, siêu vi C, hay xơ gan. Ở Việt Nam các bệnh này khá phổ biến, đòi hỏi việc nâng cao nhận thức của cộng đồng về ung thư gan và một chương trình tầm soát bệnh gan trên cả nước.

2. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư gan

2.1. Virus viêm gan B

Đây là yếu tố đã được công nhận là nguy cơ hàng đầu của ung thư tế bào gan. Trên thế giới hiện nay, người ta ước tính có khoảng 360 triệu người bị nhiễm virus viêm gan B mạn tính mà trong số đó khoảng 25% có thể sẽ có ung thư tế bào gan.

Ở châu Á, ít nhất 1 trong 200 bệnh nhân nhiễm siêu vi B sẽ mắc bệnh ung thư gan mỗi năm (0.5%/năm). Tỉ lệ này tăng lên 1%/năm ở bệnh nhân từ 70 tuổi trở lên, và 2.5%/năm ở bệnh nhân xơ gan. Người mang siêu vi B có khả năng mắc ung thư gan cao hơn 100 lần so với người không mang siêu vi. 

2.2. Virus viêm gan C

Đây là yếu tố nguy cơ đứng hàng thứ hai của ung thư tế bào gan, sau viêm gan virus B mạn. Nhiễm viêm gan virus C mạn là nguyên nhân chính của ung thư tế bào gan ở các nước phương Tây và Nhật bản. Trên thế giới, khoảng 170 triệu người (3% dân số thế giới ) bị nhiễm viêm gan virus C mạn, thường lây truyền bằng đường tình dục và tiêm chích. Mỗi năm lại tăng thêm 3 - 4 triệu người nhiễm mới virus viêm gan C. 

Người ta đã tính khoảng 2 - 4% những người nhiễm HCV mạn sẽ tiến triển thành ung thư tế bào gan. Người có bệnh xơ gan với siêu vi C mạn tính có nguy cơ phát triển ung thư gan cao nhất với tỉ lệ 2% - 8%/năm. Tuy nhiên, người nhiễm siêu vi C nhưng không bị xơ gan có nguy cơ thấp. Vì vậy, các tài liệu chỉ khuyến cáo người bệnh đồng thời bị xơ gan và mắc siêu vi C nên tham gia chương trình tầm soát.

Bệnh nhân nhiễm HIV và siêu vi B hay  có bệnh gan phát triển nhanh, và khi bệnh đến giai đoạn xơ gan, thì có nguy cơ cao phát triển thành ung thư gan. Thống kê cho thấy 25% ca tử vong ở người nhiễm HIV sau khi điều trị chống HIV là do ung thư gan gây ra.

2.3. Rượu

Rượu cũng là một yếu tố nguy cơ quan trọng của ung thư tế bào biểu mô gan. Tuy rượu không có tác dụng gây ung thư trực tiếp nhưng vai trò độc hại của uống rượu kéo dài nhiều năm đã được chứng minh có liên quan đến nhiều ung thư như ung thư vòm họng, hầu, thanh quản, thực quản…

Rượu uống nhiều và kéo dài nhiều năm sẽ gây xơ gan và đó là cái nền để gây ra ung thư tế bào biểu mô gan. Ở những nước, như Mỹ, tỉ lệ lưu hành HBV thấp, nguy cơ bị ung thư gan tăng cao đến 40% ở những người uống rượu nhiều.

Một nguy cơ khác gây ra ung thư gan là bệnh Gan nhiễm mỡ không liên quan đến rượu (Non alcoholic fatty liver disease, NAFLD). Bệnh xảy ra do các rối loạn trao đổi chất và tình trạng béo phì gây ra. 

2.4. Aflatoxin (AF)

Aflatoxin là một mycotoxin được tiết ra từ các loài nấm mốc Aspergillus flavus, A. parasiticus thường mọc trên đậu phộng và các hạt ngũ cốc bị ẩm ướt. Từ lâu người ta đã chứng minh chúng có thể gây ung thư gan thực nghiệm trên súc vật. Đây là một chất gây ung thư tương tác với virus viêm gan B để tăng đáng kể nguy cơ bị ung thư tế bào biểu mô gan.

2.5. Xơ gan và các bệnh gan mạn tính

Đa số các ung thư tế bào biểu mô gan phát triển trên nền gan đã bị xơ, nhất là xơ gan kiểu hậu viêm gan. Tỉ lệ phát bệnh ung thư tế bào biểu mô gan hàng năm tăng theo mức độ nặng của thương tổn gan: 0,5 - 1% với viêm gan mạn và xơ gan. Bên cạnh đó, một số bệnh mạn tính của gan cũng đưa đến ung thư tế bào biểu mô gan như :

- Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu.

- Hội chứng Budd - Chiari: thường gặp ở Nam Phi, nơi mà 47% chuyển thành ung thư tế bào biểu mô gan.

- Xơ gan tự miễn.

- Xơ gan ứ mật tiên phát.

- Chứng nhiễm sắc tố di truyền.

- Bệnh Wilson.

- Những bệnh chuyển hóa như rối loạn chuyển hóa pocphirin, thiếu hụt alpha 1 antitrypsin.

2.6. Các yếu tố nguy cơ khác

- Dioxin/chất độc màu da cam.

- Thuốc trừ sâu.

- Các hóa chất tìm thấy trong nước uống không sạch.

- Yếu tố gia đình.

- Các ký sinh trùng.

Bảng 1. Theo khuyến cáo của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh Gan Mỹ (American Association for the Study of Liver Disease, AASLD) và Hiệp hội Nghiên cứu Gan châu Âu (European Association for the Study of Liver, EASL), các nhóm bệnh nhân sau nên được tầm soát ung thư gan.

- Nam châu Á trên 40 tuổi có mang mầm bệnh siêu vi B Nữ châu Á trên 50 tuổi có mang mầm bệnh siêu vi B.

- Người mang mầm bệnh siêu vi B với tiền sử ung thư gan trong gia đình.

- Bệnh nhân không bị xơ gan nhưng nhiễm siêu vi C mãn tính và bị xơ hoá gan nặng.

- Bệnh nhân xơ gan.

Hình 1. Các yếu tố nguy cơ của ung thư gan và phân chia phân thùy gan

3. Tầm soát ung thư gan

Tầm soát giúp bệnh nhân phát hiện tế bào ung thư trước khi các triệu chứng bệnh phát ra. Ung thư gan có một thời gian ủ bệnh dài, cho phép nhiều cơ hội để chẩn đoán bệnh sớm. Đối với bệnh nhân có nguy cơ cao (Bảng 1), siêu âm gan nên được thực hiện mỗi 6 tháng. Siêu âm mỗi 12 tháng đem lại hiệu quả thấp hơn, và mỗi 3 tháng không làm tăng hiệu quả chẩn đoán. Bên cạnh siêu âm, các chỉ dấu protein trong huyết thanh cũng thường được sử dụng. Trong các chỉ dấu protein, alpha-fetoprotein (AFP) được sử dụng rộng rãi nhất. Theo tiêu chuẩn của Mỹ năm 2005, bệnh nhân có u trong gan lớn hơn 2 cm và có nồng độ AFP > 200 ng/ml đã có thể được xác nhận có ung thư gan. Tuy nhiên, AFP và một số chỉ dấu khác như des-gamma carboxyprothrombin (DCP), và L3 fraction of AFP (AFP-L3) thường chỉ thị ung thư giai đoạn cuối hơn là giai đoạn đầu. Do AFP có độ nhạy và độ chọn lọc kém trong việc chẩn đoán ung thư, trong khuyến cáo mới nhất ở Mỹ, AFP đã bị loại bỏ khỏi chương trình tầm soát.

4. Chẩn đoán

4.1. Triệu chứng lâm sàng

- Tuổi và giới:

Ung thư tế bào biểu mô gan thường gặp nhiều ở lứa tuổi từ 50 - 60 tuổi, tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấy tuổi trung bình ở các nuớc Đông Nam Á và châu Phi thường thấp hơn các nước khác. Theo Okuda, tuổi trung bình của UTTBG ở Nhật Bản là 56,8 tuổi ở nam và 59,9 tuổi ở nữ.

Về giới, ung thư tế bào biểu mô gan thường gặp ở nam nhiều hơn nữ, với tỉ lệ nam/nữ thay đổi từ 2/1 đến 9/1.

- Triệu chứng lâm sàng:

+ Triệu chứng cơ năng:

Cảm giác đau hoặc tức hạ sườn phải, đây là triệu chứng thường gặp nhất với khoảng trên 50% bệnh nhân.

Cảm giác đầy bụng hoặc trướng bụng do cổ trướng thường gặp ở khoảng 50% bệnh nhân.

Sụt cân và chán ăn cũng là các triệu chứng thường gặp, chiếm tỉ lệ từ 30 – 95%.

Xuất huyết tiêu hóa ít gặp.

Vàng da thường là do chèn ép đường mật hoặc do rối loạn chức năng tế bào gan. Tần suất của vàng da tắc mật vào khoảng 1,9% trong nghiên cứu của Okuda và 2,1% trong một nghiên cứu khác ở Pháp.

Đau xương do di căn xương thường khu trú ở cột sống, xương sườn, xương đùi và xương hộp sọ.

Khó thở được mô tả trong một số trường hợp có tràn dịch hay tràn máu màng phổi. Hiếm hơn là do khối u di căn lan tràn ở phổi.

Sốt kéo dài gặp ở 10 - 40% bệnh nhân.

+ Triệu chứng thực thể:

Gan to: là triệu chứng thường gặp nhất. Gan thường có tính chất như bề mặt ghồ ghề không đều, lổn nhổn, bờ không đều, mật độ cứng hoặc chắc, ấn không đau hoặc chỉ đau tức nhẹ.

Tràn dịch màng bụng: triệu chứng này gặp ở 60% bệnh nhân ở phương tây và 35 - 50% các bệnh nhân ở châu Phi và phương Đông.

Tràn máu màng bụng: thường là do khối u gan vỡ vào ổ bụng. Theo Okuda, trên 50% trường hợp ung thư gan tiến triển có tràn máu màng bụng khi mổ tử thi.

Lách to: là một triệu chứng liên quan đến hội chứng tăng huyết áp tĩnh mạch cửa. Tỉ lệ lách to trong ung thư gan thay đổi từ 15 - 48%.

Yếu cơ: liên quan đến tình trạng chán ăn và sụt cân, thường gặp trong 25% các trường hợp.

Các triệu chứng khác có thể gặp trong ung thư tế bào biểu mô gan như: tuần hoàn bàng hệ ở thành bụng, nốt giãn mạch hình sao và hồng ban lòng bàn tay.

- Một số thể lâm sàng hiếm gặp của ung thư tế bào biểu mô gan:

+ Cơn đau bụng cấp:

Bệnh cảnh này thường gây ra do vỡ khối u gan vào ổ bụng gây ra tình trạng đau bụng cấp. Biến chứng này thường gặp ở những vùng có tỉ lệ phát bệnh cao, các khối u càng nằm nông thì càng dễ xảy ra biến chứng này. Các khối u gan thường vỡ một cách tự phát hoặc do chấn thương dù rất nhẹ.

Kỹ thuật chụp động mạch gan cấp cứu sẽ giúp xác nhận chẩn đoán chảy máu từ gan vào khoang phúc mạc.

+ Thể vàng da tắc mật:

Bệnh cảnh này chỉ gặp trong khoảng 10% các bệnh nhân ung thư tế bào biểu mô gan ở các vùng có tỉ lệ phát bệnh cao.

Hội chứng tắc mật thường che lấp các triệu chứng khác của ung thư tế bào biểu mô gan, vàng da và niêm mạc rất đậm là triệu chứng nổi bật nhất.

+ Các thể lâm sàng do ung thư xâm lấn mạch máu:

Khối u gan khi xâm lấn vào các tĩnh mạch trên gan có thể gây ra bệnh cảnh tương tự hội chứng Budd – Chiari. Một nghiên cứu ở Nam Phi cho thấy tỉ lệ ung thư gan xâm lấn vào động mạch là 14%, xâm lấn vào tĩnh mạch chủ dưới là 9% và xâm lấn vào tâm nhĩ phải là 2%.

+ Hội chứng trung thất trên:

Ung thư tế bào biểu mô gan cũng có thể xâm lấn vào tĩnh mạch chủ trên, trong trường hợp này trên lâm sàng thường có hội chứng trung thất trên.

+ Đau xương:

Cũng là một thể hiếm gặp trong ung thư tế bào biểu mô gan. Đau xương thường do khối di căn vào xương gây hủy xương, có thể gây gãy xương bệnh lý. Tỉ lệ di căn vào xương trên lâm sàng vào khoảng 3 - 20%.

+ Thể tổn thương phổi:

Tỉ lệ di căn phổi thường gặp ở 19% và dấu hiệu cơ hoành phải nâng cao gặp ở 30% ở các bệnh nhân da đen bị ung thư tế bào biểu mô gan.

+ Thể sốt:

Sốt có khi là triệu chứng lâm sàng nổi bật nhất và là triệu chứng khởi phát của ung thư tế bào biểu mô gan. Sốt thường nhẹ hoặc trung bình, sốt từng cơn hoặc sốt liên tục. Triệu chứng sốt thường gặp ở tỉ lệ 6 - 54%, một số trường hợp có kèm theo tăng bạch cầu nên dễ chẩn đoán nhầm với một bệnh lý nhiễm trùng.

4.2. Triệu chứng cận lâm sàng

- Huyết học:

Thiếu máu gặp gần 50% các bệnh nhân bị ung thư tế bào biểu mô gan. Thiếu máu nặng thường do nôn ra máu hoặc xuất huyết trong ổ bụng.

Trong một nghiên cứu ở Nam Phi, có 21% có tăng bạch cầu. Ngược lại có 6,5% có giảm bạch cầu.

- Biến đổi hóa sinh

Các biến đổi này tùy thuộc vào giai đoạn của ung thư tế bào biểu mô gan và của bệnh gan trước đó.

Ở các bệnh nhân xơ gan tiến triển, nồng độ albumine huyết thanh, phức hệ prothrombin sẽ giảm, bilirubine máu sẽ tăng.

- Các marker ung thư:

Alpha-feto-proteine (AFP) và descarboxyprothrombin (DCP) có vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán ung thư tế bào biểu mô gan.

- Chẩn đoán hình ảnh:

Hiện nay có 4 phương tiện chẩn đoán hình ảnh giúp cho việc chẩn đoán ung thư tế bào biểu mô gan được dễ dàng và chắc chắn hơn. Đó là:

+ Siêu âm.

+ Chụp vi tính cắt lớp (CT Scan).

+ Chụp cộng hưởng từ (MRI).

+ Chụp mạch máu xóa nền (DSA).

4.3. Các bước chẩn đoán ung thư gan

Siêu âm giúp phát hiện các thương tổn hay bướu nhỏ trong gan. Các thương tổn này sẽ được xác nhận thông qua các phương pháp chẩn đoán hình hình ảnh (siêu âm, chụp cộng hưởng từ MRI, hay chụp cắt lớp CT) hay sinh thiết gan.

Đối với bệnh nhân có nguy cơ bị ung thư cao, chụp hình tương phản (CT hay MRI) có thể xác nhận bệnh nhân bị ung thư gan. Do tế bào ung thư chỉ được nuôi bằng máu động mạch, trong khi tế bào gan có cả máu tĩnh mạch và động mạch chảy vào, hình thái của bướu sẽ khác biệt với tế bào xung quanh trên phim chụp hình tương phản tĩnh mạch và động mạch. Khi thấy các dấu hiệu này, chẩn đoán được xác nhận là dương tính và không cần làm sinh thiết.

Đối với bệnh nhân có nguy cơ thấp (không mắc bệnh xơ gan), nếu siêu âm phát hiện bướu <1 cm, nên siêu âm lại sau đó 3 tháng; nếu bướu >1 cm, cần chẩn đoán bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh. Nếu không thấy các dấu hiệu điển hình bằng 1 trong 2 phương pháp (CT và MRI), sinh thiết gan cần được thực hiện.

Tuy có hiệu quả cao trong chẩn đoán, sinh thiết gan cũng có những sai lệch tạo ra từ quá trình lấy mẫu và có các biến chứng (thấp hơn 3% tổng số ca). Thêm vào đó, tế bào ung thư giai đoạn đầu có thể bị nhầm lẫn với các bướu xơ gan, dẫn đến chẩn đoán không chắc chắn. Trong các trường hợp này, sử dụng các chất nhuộm protein chuyên biệt có thể hữu ích. Ví dụ, tế bào ung thư gan thường sản xuất các protein glypican 3, glutamine synthetase, heat shock protein 70, và clathrin heavy chain. Kết quả nhuộm màu dương tính đối với 2 trong số 4 protein này là một chỉ dấu rõ ràng cho ung thư gan. So sánh sinh thiết từ một bướu với các tế bào bình thường xung quanh cũng giúp xác định bướu ác tính. Bệnh nhân có các thương tổn nghi ngờ mà không thể chẩn đoán được qua sinh thiết cần được theo dõi kĩ, và đôi khi cần làm sinh thiết lần hai.

Hình 2. Các bước xác định bệnh ung thư gan ở bệnh nhân xơ gan hay viêm gan siêu vi B mạn tính theo AASLD.

Hình 3. Ung thư gan trên ảnh chụp cắt lớp nhiều pha (MDCT). Hình chụp gan của một bệnh nhân xơ gan do rượu cho thấy một bướu ung thư điển hình (mũi tên trắng). A: hình chụp ở pha động mạch, bướu có màu sáng hơn tế bào xung quanh do sự tập trung máu động mạch vào bướu. B: hình chụp ở pha tĩnh mạch, bướu có màu nhạt hơn so với tế bào bình thường xung quanh. C: hình chụp ở pha chậm, tín hiệu của bướu hoàn toàn bị mất. Đây là đặc điểm điển hình của một bướu ung thư gan.
5.   Phân loại giai đoạn bệnh

Cho đến nay, có nhiều cách để phân chia giai đoạn bệnh ung thư tế bào gan, trong đó kinh điển nhất là hệ thống phân loại TNM và Okuda. Gần đây, có nhiều hệ thống phân chia giai đoạn ung thư tế bào gan khác được đưa ra như: BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) của Tây Ban Nha, JIS (Japan Integrated Staging Score) của Nhật Bản, CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) của Ý, VISUM-HCC (Vienna Survival Model for HCC) của Áo, CUPI (Chinese University Prognostic Index) của Trung Quốc… Mỗi hệ thống đều có ưu, nhược điểm riêng, nhưng chưa có hệ thống nào được xem là hoàn hảo. Riêng cách phân chia giai đoạn chức năng gan của Child - Pugh áp dụng cho xơ gan vẫn có giá trị trong các nghiên cứu về ung thư tế bào gan để đánh giá dự trữ chức năng gan.

5.1. Phân loại giai đoạn ung thư tế bào gan theo Ủy ban nghiên cứu ung thư Hoa Kỳ.

Bảng 2.

Bảng 3.

5.2. Phân loại ung thư tế bào gan theo Barcelona (Barcelona Clinic Cancer: BCLC)

Ung thư gan được chia làm 5 giai đoạn: 0, A, B, C, và D dựa trên chỉ số Child-Pugh, chỉ số PS (Performance score), số lượng và tình trạng bướu. 

Bệnh nhân giai đoạn 0, A, B, và C có thể được điều trị tận gốc (0 và A) hay hỗ trợ (B và C) bằng các phương pháp tiêu chuẩn. Các phương pháp này đã được chứng nhận qua các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, vốn là tiêu chuẩn vàng để xác định hiệu quả của một phương pháp mới trước khi được áp dụng phổ biến. Bệnh nhân giai đoạn D cần được chăm sóc nhằm làm giảm ảnh hưởng của bệnh. Không có phương pháp điều trị nào giúp kéo dài sự sống trong giai đoạn này.

- Giai đoạn đầu (BCLC 0 hay A):

Phẫu thuật cắt gan là hướng điều trị đầu tiên với tỉ lệ sống sót sau 5 năm là 70%. Đối tượng thích hợp cho phẫu thuật là bệnh nhân có các bướu ung thư nằm đơn lẻ, không bị tăng áp lực tĩnh mạch cửa (portal hypertension) và gan còn hoạt động tốt. Thông thường, toàn bộ thuỳ gan chứa tế bào ung thư cần được cắt bỏ (13).
Ghép gan là hướng điều trị tốt nhất dành cho bệnh nhân không thể cắt bỏ thùy gan, nhưng có tình trạng bướu phù hợp theo tiêu chuẩn Milan (1 bướu ung thư nhỏ hơn 5 cm hay tối đa 3 bướu và không bướu nào lớn hơn 3 cm, và các bướu không lan vào mạch máu hay ra bên ngoài gan). Đối với bệnh nhân không thể ghép gan và có 1 bướu nhỏ hơn 2 cm, đốt tế bào bằng sóng nhiệt là liệu pháp tối ưu với khả năng sống sót-5 năm từ 50 - 70%.

- Giai đoạn giữa (BCLC B)

Đặc điểm bệnh giai đoạn này là sự xuất hiện của nhiều bướu ác tính, các mạch máu tập trung trong tế bào ung thư và các tế bào ung thư đã lây lan ra ngoài gan. Tuy nhiên, chức năng gan vẫn còn, và các dấu hiệu của bệnh chưa phát ra ngoài. Hoá trị nội soi qua ống thông động mạch (transcatheter arterial chemoembolization, TACE) là liệu pháp tiêu chuẩn với thời gian sống sót từ 26-40 tháng.

- Giai đoạn gần cuối (BCLC C):

Thuốc sorafenib, một chất ngăn chặn hoạt động của nhiều men kích hoạt nhóm tyrosine, cho phép nâng cao rõ rệt tỉ lệ sống sót của bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối từ 7,9 – 10,7 tháng. Hiệu quả của sorafenib thể hiện trên tất cả các loại ung thư gan, và đã được chứng minh trên những bệnh nhân châu Á nhiễm siêu vi B.

Hình 4. Phân loại ung thư gan và hướng điều trị theo tiêu chuẩn Barcelona (BCLC). Chỉ số PS được dùng để đánh giá tình trạng thể chất và hoạt động của bệnh nhân ung thư.

6. Các phương pháp phẫu thuật gan

- Có hai phương pháp cắt gan: có kế hoạch và không kế hoạch.

+ Cắt gan không kế hoạch: cắt một phần gan mà không căn cứ vào sự phân bố mạch máu.

+ Cắt gan có kế hoạch: cắt gan căn cứ vào sự phân bố mạch máu, tìm và cặp cuống mạch. Có các phương pháp:

(1) phương pháp của Lortat Jacob bộc lộ và thắt các cuống mạch -mật của phần gan định cắt, phương pháp này mất nhiều thời gian và mất nhiều máu.

(2) phương pháp của Tôn Thất Tùng bộc lộ các cuống mạch trong nhu mô bằng cách bóp vỡ nhu mô bằng ngón tay, phương pháp này nhanh và ít mất máu hơn.

(3) phương pháp Henri-Bismuth: là sự phối hợp của 2 phương pháp trên.

(4) Trong thời gian gần đây thì nhiều nơi trên thế giới đã áp dụng kỹ thuật của Takasaki trong phẫu thuật cắt gan.

Có nhiều loại cắt gan như: cắt thùy phải gan, cắt thùy trái gan, cắt 1 phân thùy, cắt 3 phân thùy hay cắt phân thùy trái. Các trường hợp cắt gan dưới 3 phân thùy gọi là cắt gan nhỏ và khi cắt từ 3 phân thùy trở lên gọi là cắt gan lớn.

Ở bệnh nhân giai đoạn đầu, phẫu thuật đem lại tỉ lệ sống sót 5 năm khoảng 70% cho một số trường hợp. Ở bệnh nhân giai đoạn cuối, hiệu quả phẫu thuật còn chưa rõ ràng. Hầu hết bệnh nhân ung thư mắc những bệnh gan tiềm ẩn khác, vì vậy, khi phẫu thuật cần tính đến vị trí và qui mô bướu ác tính, cũng như tình trạng các bướu lành khác. Chỉ số Child-Pugh và Mô hình bệnh Gan giai đoạn cuối (Model for End-Stage Liver Disease, MELD) thường được dùng để đánh giá mức độ trầm trọng của ung thư gan và hướng điều trị thích hợp.

- Chỉ số Child-Pugh (CTP):

Được dùng để phân loại bệnh nhân mắc bệnh gan vào một trong 3 nhóm (A, B, và C) với tỉ lệ sống sót khác nhau. Chỉ số CTP A dành cho bệnh nhân có gan hoạt động bình thường, chỉ số B thể hiện rối loạn vừa phải trong gan, và chỉ số C thể hiện rối loạn chức năng gan trầm trọng. Tỉ lệ sống sót sau 1 năm và 2 năm cho bệnh nhân gan dựa trên chỉ số CTP lần lược là 100% và 85% với CTP A, 80% và 60% với CTP B, và 45% và 35% với CTP C.

Bảng 4. Phân loại mức độ chức năng gan trong xơ gan của Child-Pugh

(*) Các giai đoạn bệnh não do gan:

GĐ1: buồn bực, rối loạn giấc ngủ.

GĐ2: ngủ gà, lú lẫn, mất định hướng thời gian, không gian, tay bắt chuồn chuồn

GĐ3: sững sờ, nói không mạch lạc.

GĐ4: hôn mê.

+ Child-Pugh A (5-6 điểm): chức năng gan còn bù tốt.

+ Child-Pugh B (7-9 điểm): suy giảm chức năng gan đáng kể.

+ Child-Pugh C (10-15 điểm): suy gan mất bù.

Khi Child-Pugh > 8 điểm, nguy cơ chảy máu nội tạng cao. Điểm Child-Pugh còn được sử dụng để đánh giá tiên lượng tử vong và xem xét chỉ định ghép gan.

- Chỉ số MELD:

Được dùng để đánh giá mức độ trầm trọng của bệnh gan. 

MELD =3.78 × ln[bilirubin huyết thanh (mg/100 mL)] + 11.2 × ln[INR] + 9.57 × ln[creatinine huyết thanh (mg/100 mL)] + 6.43. 

Trong công thức này, ln là logarit tự nhiên, INR là thời gian đông máu. Khi tính toán MELD, chúng ta cần lưu ý  hai điểm. Một, nếu bệnh nhân được chạy thận nhân tạo chu kỳ 2 lần trong vòng 7 ngày trước đó, thì chỉ số creatinine bằng 4. Hai, nếu chỉ số nào có giá trị nhỏ hơn 1 thì dùng 1 để thay thế trong tính toán. Kết quả MELD được làm tròn và nằm trong khoảng 4 đến 60. Bệnh nhân có chỉ số MELD > 10 cần được xem xét cho chương trình ghép gan.

Bảng 5. Khả năng tử vong trong 3 tháng của bệnh nhân dựa trên MELD như sau:

6.1. Phẫu thuật cắt gan

Nếu bệnh nhân ung thư không có tiền sử xơ gan, phẫu thuật cắt gan là lựa chọn phổ biến với kết quả phẫu thuật tốt và tỉ lệ tử vong thấp. Nếu bệnh nhân có tiền sử xơ gan, cần xác định kĩ các yếu tố bệnh nhằm giảm thiểu nguy cơ thoái hoá chức năng gan sau khi mổ. Thông thường, cắt thuỳ phải của gan làm tăng nguy cơ rối loạn chức năng gan hơn là cắt thuỳ trái.
Đa số các trường hợp ung thư tế bào biểu mô gan nguyên phát phát triển trên nền gan bệnh lý (xơ gan) do vậy có nguy cơ gây suy gan sau mổ cắt gan. Trong phẫu thuật cắt gan lớn, người ta cần phải chú ý phần gan còn lại, cụ thể là V (thể tích ) gan còn lại sau cắt bỏ. Phụ thuộc vào nhu mô gan mà người ta có chỉ số thích hợp trước khi có chỉ định điều trị đối với ung thư tế bào biểu mô gan nguyên phát:

- Chỉ định cắt gan lớn:  

Khi V gan còn lại đủ, nghĩa là tỉ lệ V gan còn lại / trọng lượng cơ thể (P) ≥ 1% hoặc V gan còn lại / V gan chuẩn ≥ 40%.

- Nút tĩnh mạch cửa:

Khi V gan còn lại không đủ, nghĩa là tỉ lệ V gan còn lại / P < 1% hoặc V gan còn lại / V gan chuẩn < 40%.

Để hạn chế đến mức tối thiểu biến chứng suy gan sau mổ cắt gan cần đánh giá chính xác thể tích gan còn lại. Trong các phương pháp khảo sát tiền phẫu, phương pháp đo thể tích gan bằng chụp cắt lớp điện toán (CLĐT), là phương pháp không xâm lấn và dễ áp dụng. Ứng dụng trong cắt gan: có thể cắt bỏ 75% gan với người có nhu mô gan bình thường về chức năng cũng như hình thái, 25% còn lại vẫn đáp ứng được toàn bộ chức năng gan. Nhưng với những trường hợp gan bệnh thì nhu mô gan còn lại phải nhiều hơn, cụ thể là thể tích gan còn lại so với thể tích gan chuẩn RLVSLV (remnant liver volume standard liver volume ratio) từ 40% hoặc thể tích gan còn lại so với trọng lượng cơ thể RLVBW (remnant liver volume body weight ratio) phải từ 0,8%. Ngoài ra, trong phẫu thuật cắt gan lớn phải đánh giá chức năng gan. Hiện nay trên thế giới áp dụng hai bilan là độ Child Pugh và độ thanh thải ICG (Indocyanine Green). Độ thanh thải của ICG được thực hiện bằng cách theo dõi nồng độ ICG trong máu (với liều sử dụng 0,5 mg/kg) tại các thời điểm sau tiêm 15 phút, 20 phút. Nếu nồng độ ICG còn lại < 10% cho phép cắt 3 phân thùy, nếu nồng độ ICG từ 11-15% cho phép cắt gan phải hay gan trái, nếu nồng độ ICG từ 16- 25% cho phép cắt 1 phân thùy và nếu nồng độ  ICG > 26% cho phép khoét u. Đối với phân độ Child-Pugh (đánh giá chức năng gan dựa vào các thông số như: bilirubin toàn phần trong máu, albumin huyết thanh, INR, dịch bụng và bệnh lý gan não): Chlid A cho phép cắt bỏ 2 phân thùy gan (gan phải hay gan trái), Child B cho phép cắt bỏ 1 phân thùy, Child C không có chỉ định phẫu thuật cắt gan ngay cả đối với phẫu thuật khoét bỏ u.

Việc lựa chọn bệnh nhân thích hợp cho phẫu thuật ảnh hưởng lớn đến kết quả sau khi mổ. Ở Nhật, bệnh nhân được đánh giá bằng cách kiểm tra sự duy trì của chất nhuộm Indocyanine Green (ICG). ICG (0.5 mL/kg) được tiêm vào máu và được đo sau 15 phút theo công thức như sau: 

ICGR15 = (Nồng độ ICG trong máu ở phút 15 / Nồng độ ICG trong máu ở phút 0) x 100 (%). 

ICGR15 thường nằm trong khoảng 0% - 10% và có tương quan với chỉ số MELD. Chỉ số ICGR15 càng cao thì nguy cơ tử vong trong và sau phẫu thuật càng cao. ICGR15 = 14% thể hiện nguy cơ tử vong cao gấp 3 lần so với bệnh nhân trong khoảng bình thường.

Tái phát bệnh sau phẫu thuật (lên đến 70% tổng số ca sau 5 năm) thường do di căn từ tế bào ung thư cũ hay phát triển tế bào ung thư mới từ các mô gan còn lại. Nếu được theo dõi kĩ, bệnh nhân có thể được chữa trị bằng phẫu thuật nhắc lại, đốt tế bào, hay ghép gan, giúp kéo dài thời gian sống. Hiện chưa có thuốc nào được chứng nhận chữa trị bệnh tái phát sau phẫu thuật cắt gan. Một số thử nghiệm lâm sàng qui mô nhỏ cho thấy kết quả tích cực từ retinoids, liệu pháp miễn dịch, và I-131 Lipiodol, nhưng chúng chưa được chứng nhận qua các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, và thuốc sorafenib không có hiệu quả trong ngăn ngừa tái phát bệnh.

6.2. Ghép gan

Ghép gan được chỉ định cho bệnh nhân giai đoạn đầu phù hợp với tiêu chuẩn Milan và không thể tiến hành phẫu thuật cắt bỏ , tiêu chuẩn Milan là:

1 bướu ung thư nhỏ hơn 5 cm hay tối đa 3 bướu và không bướu nào lớn hơn 3 cm, và các bướu không lan vào mạch máu hay ra bên ngoài gan. 

Đối với các bệnh nhân này, ghép gan có tỉ lệ sống sót 5 năm là 70% với tỉ lệ tái bệnh vào khoảng 10%, và tỉ lệ sống sót 10 năm là >50%. Ghép gan cho phép loại bỏ tế bào ung thư di căn không phát hiện được, và nguy cơ phát triển tế bào ung thư mới. Tuy nhiên, ghép gan là một cuộc đại phẫu với nhiều rủi ro. Đối với bệnh nhân chờ ghép gan, các biện pháp điều trị giúp ngăn ngừa bệnh phát triển là rất cần thiết. Nhận gan từ những người hiến tạng còn sống là một giải pháp nhằm làm giảm nguy cơ chờ đợi quá lâu; hiệu quả từ các phẫu thuật ghép gan này tương đương với gan nhận từ người đã qua đời. Các thuốc hạn chế hoạt động của các protein thúc đẩy sự hình thành ung thư (Ví dụ: mechanistic target of rapamycin, mTOR) như sirolimus hay everolimus thường được thêm vào liệu pháp ngăn chặn hệ miễn dịch. Tuy nhiên, các thuốc này không có hiệu quả chống lại tái phát bệnh trong các khảo sát lâm sàng ngẫu nhiên. Bệnh nhân bị viêm gan B thường có kết quả ghép gan tốt hơn bệnh nhân bị viêm gan C. Điều này cho phép nhiều nhà khoa học gợi ý mở rộng tiêu chuẩn ghép gan cho bệnh nhân siêu vi B.

7. Các phương pháp điều trị tại chỗ

7.1. Đốt tế bào dưới da 

Các liệu pháp này thường được áp dụng cho bệnh nhân giai đoạn đầu hay giữa (BCLC 0-B) không thích hợp cho phẫu thuật. Bướu bị tiêu huỷ bằng hoá chất (cồn nguyên chất, acid acetic, hay nước muối đun sôi), hay bằng cách thay đổi nhiệt độ (sóng radio, vi sóng, laser hay liệu pháp đông lạnh). Phương pháp tiêu huỷ tế bào chỉ được áp dụng cho bệnh nhân có ít hơn 3 bướu với kích thước từ 3-4 cm, và tiếp cận được nhờ siêu âm dẫn đường.

- Tiêm cồn: 

Là liệu pháp được sử dụng phổ biến nhất. Đối với bướu ung thư  <2cm, tiêm cồn tiêu huỷ 90-100% tế bào ung thư. Tỉ lệ này giảm xuống 70% ở bướu từ 2-3 cm và 50% ở bướu 3-5 cm. Bệnh nhân có chỉ số CTP A được tiêu huỷ tế bào thành công có tỉ lệ sống sót 5- năm 50%, tương đương với giải phẫu cắt bỏ. Nhược điểm của tiêm cồn là bệnh nhân cần được tiêm liên tục trong nhiều ngày và khó tiêu huỷ hoàn toàn bướu ung thư >3cm do cồn không thể vào hết toàn bộ bướu (2).

Phương pháp hủy u bằng điện cao tần (Radio Frequency Ablation – RFA): Được Rossi thực hiện đầu tiên năm 1993, cho một dòng điện xoay chiều tần số cao 480KHz chạy qua một điện cực dưới dạng kim. Dưới sự hướng dẫn của siêu âm, kim được đặt qua da xuyên gan vào u. Phương pháp này có kết quả tốt với những khối u < 3 cm. Chỉ định cho những bệnh nhân không có khả năng phẫu thuật do vị trí u, nhiều u hay xơ gan.

- Đốt tế bào bằng sóng radio: 

Có hiệu quả điều trị cao hơn và thời gian tái bệnh thấp hơn tiêm cồn. Một điện cực có một hay nhiều mũi cho phép truyền nhiệt vào trong tế bào ung thư nhằm tiêu huỷ bướu. Đối với bướu <2cm, sóng radio đem lại hiệu quả tương đương tiêm cồn, nhưng có số lần điều trị ít hơn. Hơn nữa, sóng radio đem lại kết quả tốt hơn đối với bướu >2cm. Nhược điểm của nó là giá thành cao và tỉ lệ phản ứng phụ cao (tích nước màng phổi, chảy máu màng bụng ở gần 10% số ca). Tỉ lệ chết trong phẫu thuật là từ 0 đến 0.3%.

Với nhiều ưu điểm, đốt tế bào bằng tia sóng là phương pháp diệt tế bào ung thư tiêu chuẩn ở bệnh nhân giai đoạn đầu với tỉ lệ sống sót-5 năm là 60%. Tuy nhiên, tiêm cồn cũng là giải pháp hữu ích đối với các bướu ung thư gần các tĩnh mạch gan lớn và ống mật, hay ở những bệnh viện không có điều kiện. Mặc dù nguy cơ tái phát bệnh sau khi đốt tế bào cao hơn giải phẫu cắt bỏ, tác dụng lâu dài của hai phương pháp là như nhau, và đốt tế bào đã được khuyến cáo là liệu pháp đầu tiên cho bướu ung thư có kích thước <2cm.

- Liệu pháp thông động mạch:

Phương pháp phổ biến nhất là Hoá trị Nội soi qua Ống thông Động mạch (TACE). Cần lưu ý là TACE không chữa trị tận gốc mà chỉ giúp kéo dài sự sống của bệnh nhân. Phương pháp này bao gồm việc tiêm thuốc hoá trị (doxorubicin, mitomycin C, cisplatin, hay kết hợp) vào một hay nhiều nhánh của động mạch gan. Các thuốc này được nhồi vào trong các vi hạt hay hoà tan với Lipiodol (một chất dầu thẩm thấu chuyên biệt vào bướu ung thư gan). Bên cạnh đó, các hạt làm tắc mạch máu cũng được tiêm vào. Do tế bào ung thư phụ thuộc vào máu cung cấp từ động mạch gan, TACE dẫn tới sự hoại tử cấp ở các tế bào này do thiếu máu cục bộ. Đồng thời, các tế bào ung thư cũng chịu tác động lâu dài của thuốc hoá trị. Hiện nay, TACE thường được chỉ định theo yêu cầu, và bệnh nhân được đánh giá mỗi 6-8 tuần bằng chụp hình CT hay MRI, và các buổi trị liệu TACE được chỉ định thêm nếu các tế bào ung thư được phát hiện.

TACE là liệu pháp tiêu chuẩn cho bệnh nhân có nhiều bướu ung thư hay bướu lớn (BCLC B) hay các bướu nhỏ không thể cắt hay đốt bỏ được (BCLC A) (2). Tuy nhiên, bệnh nhân phải còn chức năng gan, không có triệu chứng ung thư, và không có mạch máu tập trung trong bướu hay tế bào ung thư lây lan trong gan. TACE đem lại hiệu quả tốt hơn rõ rệt so với chăm sóc hỗ trợ hay các trị liệu kém khác (thuốc tamoxifen và 5-fluorouracil uống). Tỉ lệ sống sót sau TACE lần lượt là 16-45 tháng (BCLC 0-A), 15,6-26,3 tháng (BCLC B), và 6,8-13,6 tháng (BCLC C). Kết hợp TACE và các thuốc khác (brivanib hay sorafenib) không làm tăng hiệu quả lâm sàng, đặc biệt là ở bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối. Phản ứng phụ của TACE là chóng mặt, ói, giảm tế bào xương, rụng tóc, và thoái hoá chức năng thận.

Một liệu pháp thay thế TACE là hoá trị nội soi Y90, sử dụng các vi hạt chứa đồng vị phóng xạ Y90 để tiêu diệt tế bào ung thư. Hiệu quả của phương pháp này chưa được chứng nhận trên các khảo sát lâm sàng ngẫu nhiên. Hoá trị nội soi Y90 thường được cung cấp cho bệnh nhân không thích hợp cho TACE, như có bướu ung thư lớn, tế bào lan vào mạch máu, hay bệnh tiến triển trước khi tiến hành TACE. Liệu pháp thay thế thứ hai là nút mạch. Phương pháp này giống như TACE, tuy nhiên, không có thuốc hoá trị tiêm vào tế bào ung thư. Do đó, nút mạch có tỉ lệ đáp ứng và tỉ lệ sống sót thấp hơn so với TACE (3,13).

- Các liệu pháp hóa trị:

Hiện nay, chỉ có sorafenib được chứng minh có hiệu quả kéo dài sự sống sót. Hóa trị và liệu pháp chống oestrogen không có hiệu quả đối với ung thư gan. Hoá trị với doxorubicin, phương pháp PIAF (platinum, interferon, doxorubicin, và 5-FU) hay phương pháp FOLFOX (folinic acid, 5-FU, và oxaliplatin) không kéo dài sự sống và đôi khi gây ra nhiễm độc trầm trọng.

Sự tạo mạch bao gồm họ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), là thành phần then chốt trong sự phát triển ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, VEGF được thấy làm tăng khả năng di căn của khối u của HCC. Khả năng di căn này được cho là bị chi phối bởi sự biểu hiện quá mức của thụ thể của yếu tố tăng trưởng beta có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR-β) trong HCC. 

Sorafenib, là một chất ức chế multityrosine kinase, nhắm đích là các VEGFR-1, VEGFR-2, và VEGFR-3 tạo mạch; PDGFR-β; và các  thụ thể RET sinh khối u, Fit-3 và C-Kit. Sorafenib còn ức chế serine/threonine kinase .  SHARP là một thử nghiệm lớn mù đôi, ngẫu nhiên phase III đã đánh giá trị liệu bằng một thuốc đơn độc là sorafenib so với giả dược ở những bệnh nhân bị HCC tiến triển và xơ gan giai đoạn Child-Pugh A. Thử nghiệm này đối với hai tiêu chí đánh giá chính về tỷ lệ sống còn toàn bộ và thời gian đạt đến sự tiến triển về triệu chứng được đánh giá bằng Chỉ số Triệu chứng Gan-mật 8 - Đánh giá ung thư về chức năng - Thời gian đạt đến tiến triển về triệu chứng (FHSI8-TSP), cho thấy một sự cải thiện về thời gian sống còn là 10,7 tháng thiên về sorafenib so với 7,9 tháng đối với giả dược (tỷ số nguy cơ 0,69; P = .00058).

Trong tương lai, các thuốc mới đều tập trung vào các cơ chế phân tử của tế bào ung thư, và các protein hay gen quan trọng đối với sự hình thành và phát triển tế bào ung thư. Điểm

hạn chế của các thuốc này là nguy cơ kháng thuốc từ tế bào ung thư do sự biến đổi protein và gen (12). Bên cạnh đó, bệnh nhân gan thường có chức năng gan yếu, dẫn đến nguy cơ ngộ độc gan từ các thuốc điều trị ung thư. Vì vậy, cần hết sức thận trọng trong việc dùng các thuốc mới đang trong thử nghiệm lâm sàng.

8. Kết luận

Ung thư gan đang trở thành một gánh nặng cho hệ thống y tế toàn cầu. Do bệnh phát triển chủ yếu từ những bệnh gan mạn tính như viêm gan siêu vi B hay C, tiêm chủng ngừa viêm gan B, liệu pháp trị siêu vi C và giảm uống rượu là những phương pháp tốt nhất để ngăn ngừa bệnh. 

Đối với bệnh nhân có nguy cơ cao, tham gia chương trình tầm soát là một cách ít tốn kém nhất để phát hiện bệnh sớm và chữa bệnh. Bệnh ung thư gan hoàn toàn có thể chữa trị được với tỉ lệ sống sót-5 năm cao nếu được phát hiện sớm. Trong tình hình Việt Nam chưa có một hệ thống ghép gan chính thức, liệu pháp cắt bỏ và đốt tế bào là những phương pháp có thể thực hiện được với tỉ lệ thành công cao. Điều cần thiết là những bệnh nhân có nguy cơ bị ung thư gan cao, như xơ gan, viêm gan siêu vi B hay C mãn tính, cần tham gia chương trình tầm soát để có thể phát hiện ung thư gan sớm và chữa trị kịp thời.

Nguồn: Nguyễn Quang Huy. http://benhvien115.com.vn/dao-tao/ung-thu-gan-tam-soatchan-doan-va-dieu-tri/20171130110818719

CHIA SẺ BÀI VIẾT