Phát triển phôi thai thận tiết niệu và các bất thường bẩm sinh hệ thận tiết niệu

1. Hình thành và phát triển của phôi thai thận

Sự phát triển của hệ thận tiết niệu và sinh dục có liên quan mật thiết với nhau. Cả 2 hệ đều được phát triển từ hai dải trung bì trung gian  nằm dọc theo thành sau khoang bụng từ vùng đầu đến vùng đuôi phôi và các ống bài xuất đều đổ vào một khoang chung là ổ nhớp. Bởi vậy, người ta thường nghiên cứu đồng thời sự phát triển của hệ thận tiết niệu với hệ sinh dục.

1.1. Dải sinh thận

Hình 1: Phôi thai người 4 tuần tuổi. Cắt ngang (A) và cắt dọc (B).

Intermediate mesoderm: trung bì phôi; Pronephric tubules: Tiểu quản tiền thận; Pronephric duct: ống tiền thận; Mesonephric tubules: Tiểu quản trung thận; Metanephric mesoderm: Hậu bì thận; Ureteric bud: Chồi niệu; Cervical: Cổ; Pronephrose: Mầm thận trước (tiền thận); Mesonephrose: Mầm thận giữa (trung thận); Metanephrose: Mầm thận sau (hậu thận); Sacral: xương cùng.

Thận và niệu quản phát sinh từ 2 dải trung bì trung gian gọi là dải sinh thận, nằm dọc mỗi bên từ vùng đầu đến vùng đuôi của phôi và xen vào giữa các khúc nguyên thủy và trung bì bên. Mỗi dải, dọc theo chiều dài và theo hướng đầu- đuôi, theo thứ tự thời gian sẽ lần lượt  biệt hóa thành 3 phần khác nhau: Mầm thận trước (tiền thận), mầm thận giữa (trung thận) và mầm thận sau (hậu thận).

Hình 2: Phôi thai 5 tuần tuổi.

Segmental intermediate mesoderm (pronephric system): Trung bì phôi phân đoạn (hệ thống thận trước); Vitelline duct: Ống noãn hoàng (ống rốn ruột); Allantois: Túi niệu (niệu nang); Cloaca: Ổ nhớp; Unsegmented intermediate mesoderm (mesonephric system): Trung bì phôi không phân đoạn (mầm thận giữa); Mesonephric duct: Ống thận giữa; Unsegmented mesoderm (metanephric system): Trung bì phôi không phân đoạn (mầm thận sau); Vestigial pronephric system: Hệ thống mầm thận trước còn sót lại; Mesonephric excretory units: Những đơn vị bài tiết của mầm thận giữa; Mesonephric duct: Ống thận giữa; Ureteric bud: Ống niệu quản.

1.2. Mầm thận trước (tiền thận)

Từ tuần thứ ba và thứ tư theo hướng đầu- đuôi, dải sinh thận ở vùng cổ phân đốt tạo ra những đốt thận. Sự phân đốt của 2 dải sinh thận ở vùng cổ phần tiền thận  tạo ra khoảng 7 đôi đốt thận (H. 2A). Mỗi đốt thận phát triển thành một cái túi dài ra tạo thành một ống ngang gọi là ống tiền thận ngang có một đầu (đầu gần) kín  và lõm vào thành một cái bao hình đài hoa có thành kép (gồm 2 lá), giữa 2 lá là một khoang kín. Những nhánh nhỏ của động mạch chủ lưng xâm nhập vào bao đó tạo ra cuộn mao mạch. Cái bao đó và cuộn mao mạch tạo thành một tiểu cầu thận trong. Ở thành sau của khoang cơ thể, những cuộn mao mạch cũng được tao ra đẩy thành sau khoang cơ thể lồi vào khoang đó tạo thành những tiểu cầu thận ngoài. Ðầu xa của ống tiền thận ngang nối với những đầu của những ống phía dưới về phía đuôi phôi tạo thành một ống tiền thận dọc. Khi ống tiền thận ở phía đuôi phôi phát triển thì ống tiền thận nằm ở gần vùng đầu phôi bắt đầu có dấu hiệu thoái hóa rồi biến đi. Ðến cuối tuần thứ 4, tiền thận thoái hóa và biến đi hoàn toàn.

1.3. Mầm thận giữa (trung thận)

Ở vùng ngực, thắt lưng và xương cùng của phôi, trung bì trung gian tách khỏi khoang cơ thể, mất tính chất phân thành từng đốt gọi là dải sinh thận. Ở các vùng này, những tiểu cầu thận ngoài không được tạo ra.

Trung thận phát triển ngay phía đuôi của tiền thận. Thực ra, dải sinh thận (phần trung thận) phân đốt không hoàn toàn và sẽ tạo ra 2- 3 đốt thận trong khoảng tương đương với một khúc nguyên thủy. Cũng giống như ở tiền thận, trong mỗi đốt thận của trung thận, đoạn gần cũng tạo ra một ống thận ngang để hình thành nên một tiểu cầu thận và đoạn xa dài ra, quặt về phía đuôi và nối với nhau tạo ra ống trung thận dọc mở vào ổ nhớp. Vào khoảng giữa tháng thứ 2, trung thận là một cơ quan lớn hình trứng, nằm ở 2 bên của đường giữa và lồi vào khoang cơ thể. Lúc này, mầm của tuyến sinh dục được hình thành và nằm ở phía bên của trung thận, được ngăn cách với trung thận bới mào niệu- sinh dục, biểu mô khoang cơ thể phủ lên mào này tạo thành mạc treo niệu- sinh dục.

Cuối tháng thứ 2, đại đa số các trung thận ngang và toàn bộ tiểu cầu thận của trung thận đều thoái hóa và biến mất. Chỉ còn sót lại một số ít ống ở phía đuôi, nằm bên cạnh mầm tuyến sinh dục. Sự phát triển về sau của những ống này thành cơ quan sinh dục, khác nhau tùy theo giới tính của phôi thai. Như vậy, trung thận bắt đầu phát sinh từ tuần thứ 4 và tồn tại đến tuần thứ 8 và cũng như tiền thận chỉ là cơ quan tạm thời.

Phần lớn ống thận giữa bị thoái hóa chỉ còn xoang niệu sinh dục, nó có vai trò trong sự hình thành mào tinh, túi tinh, ống dẫn tinh, tuyến tiền liệt, còn ở nữ thì có ít vai trò hơn.

1.4. Mầm thận sau (hậu thận)

Mầm thận sau (hậu thận) là phần đuôi của dải sinh thận, nó hình thành nên thận thực sự (definitive kidney). Hậu thận mới là thận vĩnh viễn của động vật có vú. Ở người, hậu thận bắt đầu xuất hiện vào khoảng tuần thứ 5 từ đoạn đuôi của dải sinh thận. Ở đoạn này, dải sinh thận không chia đốt và được gọi là mầm sinh hậu thận. Các đơn vị chế tiết bao gồm tiểu cầu thận đến hết ống lượn xa phát sinh từ mầm sinh hậu thận tương tự như ở trung thận và tiền thận.

Ở cuối tuần thứ 4, tại thành sau của ống trung thận dọc, gần nơi mở vào ổ nhớp nảy ra một cái túi thừa gọi là mầm niệu quản. Mầm này phát triển về phía mầm sinh hậu thận và sẽ sinh ra niệu quản, bể thận, đài thận, ống góp.

Hệ ống góp (collecting system) phát triển từ nụ đường niệu (uretic bud). Nụ này xâm nhập vào ống thận giữa (mesonephric duct), sau đó nụ nở ra để hình thành nên bể thận (renal pelvis), bể thận ngăn ra tạo thành đài thận chính. Cứ như thế nó tạo nên đài bé, tháp thận và xấp xỉ 3 triệu ống góp.

Hình 3: A. phôi 6 tuần; B. phôi cuối tuần thứ 6; C. phôi 7 tuần; D. mới sinh.

Major calyx: Đài chính; Metanephric blastema: Mầm thận giữa; Pelvis: Bể thận; Ureter: Niệu quản; Renal pelvis: Bể thận; Outgrowing collecting tubules: Ống góp mọc lên; Minor calyx: Đài nhỏ; Collecting tubules: Ống góp.

1.5. Hình thành niệu quản, bể thận, đài thận và ống góp

Mầm niệu quản tiến vào mầm sinh hậu thận. Ðoạn xa của nó phình ra và sẽ tạo ra bể thận. Ðoạn gần vẫn hẹp và dài ra tạo thành niệu quản mà giai đoạn đầu mở vào ổ nhớp. Trong quá trình phát triển, đầu xa niệu quản phân nhánh tỏa ra như nan hoa từ trung tâm ra ngoại vi của mầm sinh hậu thận. Những nhánh cấp 1 nở to và trở thành đài thận lớn. Những nhánh từ cấp 2 đến cấp 4 họp lại tạo ra đài thận nhỏ. Những ống còn lại (từ cấp 5 đến 22) sẽ trở thành ống góp.

1.6. Hình thành ống thận

Do ống góp tương lai chia nhánh nhiều lần, mầm sinh hậu thận cũng tăng sinh theo sự phát triển của ống góp. Mỗi ống được phủ ở đầu xa bởi những đám tế bào trung mô hậu thận hình mũ gọi là mũ hậu thận. Ðám tế bào trung mô trong mỗi mũ hậu thận biệt hóa tạo thành một cái túi gọi là túi hậu thận. Túi này dài ra thành những ống gọi là ống hậu thận có một đầu kín, còn đầu kia thông với ống góp. Mỗi ống hậu thận sẽ tạo thành một nephron.

1.6.1. Hình thành các đoạn ống thận

- Tiểu cầu thận: đầu kín ống hậu thận lõm vào tạo thành một cái bao gồm 2 lá sẽ trở thành bao Bowmann. Bên trong bao, sự xâm nhập của mạch máu tạo thành một cuộn mao mạch. Bao Bowmann có cuộn mao mạch nằm bên trong tạo thành tiểu cầu thận.

Hình 4: Phát triển của một đơn vị chế tiết của hậu thận.

Mũi tên chỉ nơi đơn vị chế tiết nối với ống góp.

- Ống lượn gần: đoạn còn lại của ống hậu thận dài ra và đoạn gần tiểu cầu thận to ra, cong queo tạo ra ống lượn gần.

- Quai Henlé: đọan giữa của ống thận cong thành hình chữ U, dài ra và hướng về phía bể thận tạo quai Henlé.

- Ống lượn xa: đoạn xa của ống thận thông với ống góp vẫn giữ nguyên vị trí gần tiểu cầu thận, dài ra và cong queo tạo thành ống lượn xa.

Hình 5: Sự hình thành nephron.

Metanephric tissue caps: Nang mô thận sau; Cell clusters: Đám tế bào trung mô; Renal vesicle: Ống hậu thận; Bowman’s capsule: Bao Bowman.

1.6.2. Hình thành bàng quang, niệu đạo và các tuyến phụ thuộc niệu đạo

Hình 6: Phân chia ổ nhớp thành xoang niệu – sinh dục và ống hậu môn trực tràng và sự thay đổi vị trí lỗ mở của ống trung thận dọc và niệu quản.

A. phôi cuối tuần thứ 5; B. phôi 7 tuần; C. phôi 8 tuần.

1. xoang niệu sinh dục; 2. màng nhớp; 3. niệu nang; 4. ống trung thận dọc; 5. mầm niệu quản; 6. vách niệu - trực tràng; 7. ruột sau; 8. ống hậu môn trực tràng; 9. mầm dương vật [âm vật]; 10. màng niệu - sinh dục; 11. đáy chậu; 12. màng hậu môn; 13. bàng quang; 14. niệu quản.

Vách niệu- trực tràng ngăn ổ nhớp thành 2 phần: phần bụng là xoang niệu- sinh dục và phần lưng là hậu môn- trực tràng. Xoang niệu- sinh dục chia thành 3 đoạn: đoạn bàng quang - niệu đạo, đoạn chậu, đoạn dương vật (đoạn sinh dục). Ðoạn bàng quang-  niệu đạo sẽ tạo ra bàng quang, niệu đạo và các tuyến niệu đạo. Ðoạn chậu và đoạn dương vật phát triển khác nhau tùy theo giới tính của phôi và sẽ được trình bày trong phần hệ sinh dục.

Hình 7: Phát triển của đường niệu dưới và hệ sinh dục

A. Xoang niệu sinh dục chia thành 3 đoạn: bàng quang – niệu đạo; đoạn chậu; đoạn sinh dục.

B. Phát triển của đoạn sinh dục ở phôi có giới tính nam thành các đoạn niệu tiền liệt tuyến, niệu đạo dương vật và niệu đạo màng.

Ðoạn bàng quang- niệu đạo của xoang niệu- sinh dục thông với niệu nang ở phía bụng và với ống trung thận dọc ở phía lưng. Sự phát triển tiếp theo làm cho vị trí của ống trung thận dọc và niệu quản thay đổi. Ống trung thận dọc dần dần lẫn vào thành bàng quang- niệu đạo làm cho niệu quản, một mầm của ống trung thận dọc mở vào bàng quang- niệu đạo ở mỗi bên. Như vậy, ống trung thận dọc và niệu quản mở riêng rẽ vào đoạn bàng quang- niệu đạo. Lỗ niệu quản dịch chuyển về phía đầu phôi và mở vào  đoạn trên  của ống  bàng quang- niệu đạo, đoạn này là nguồn gốc của bàng quang sau này. Còn ống trung thận dọc di chuyển sát vào nhau và mở vào phần trên của niệu đạo. Chỗ thông giữa bàng quang và niệu nang gọi là ống niệu rốn sẽ bị bịt kín và trở thành dây chằng rốn - bàng quang.

Khoảng cuối tháng thứ 3, biểu mô niệu đạo tăng sinh để tạo ra một số những mầm xâm nhập vào trung mô xung quanh  tạo ra các tuyến thuộc niệu đạo. Ở nam là tuyến tiền liệt, tuyến hành niệu đạo, ở nữ là tuyến niệu đạo và tuyến cận niệu đạo (còn gọi là tuyến âm hộ- âm đạo hay tuyến Bartholin).

Tóm lại:

- Mầm thận trước (tiền thận): hình thành từ đoạn trước dải sinh thận từ tuần thứ 3, tồn tại đến cuối tuần thứ 4 của phôi thì thoái hóa và biến mất hoàn toàn.

- Mầm thận giữa (trung thận): hình thành từ đoạn giữa dải sinh thận từ tuần thứ 4, tồn tại đến tuần thứ 8 thì thoái hóa và biến mất chỉ còn lại một phần rất nhỏ sát mầm sinh dục về sau cùng với mầm sinh dục biệt hóa thành cơ quan sinh dục.

Như vậy, tiền thận và trung thận chỉ là những cơ quan tạm thời, chỉ tồn tại đến tuần thứ 4 (tiền thận) và thứ 8 (trung thận) rồi thoái hóa và biến mất.

- Mầm thận sau (hậu thận): xuất hiện vào tuần thứ 5 từ đoạn đuôi của dải sinh thận. Ở đoạn này, dải sinh thận không chia đốt và được gọi là mầm sinh hậu thận. Cuối tuần thứ 4, tại thành sau của ống trung thận dọc, gần nơi mở vào ổ nhớp nảy ra một cái túi thừa gọi là mầm niệu quản. Mầm này phát triển về phía mầm sinh hậu thận và sẽ sinh ra niệu quản, bể thận, đài thận, ống thận và cầu thận.

Như vậy, hậu thận mới là nguồn tạo thành thận thực sự của động vật có vú.

Bảng 1: Phân chia các cấu trúc thận tiết niệu ở người lớn

Chú thích: Embryo: Phôi thai; Adult Derivatives: Người trưởng thành; Ureteric bud: Ống niệu; Ureter: Niệu quản; Renal pelvis: Bể thận; Majer calyx: đài thận lớn; Minor calyx: Đài thận nhỏ; Collecting duct: ống góp; Metanephric mesoderm: Trung bì thận sau; Metanephric vesicles: Túi thận sau; S-shaped renal tubules: Ống thận hình chữ S; Connecting tubule: Ống góp (ống nối); Distal convoluted tubule: Ống lượn xa; Loop of Henle: Quai Henle; Proximal convoluted tubule: Ống lượn gần; Renal (Bowman’s) capsule: Nang (Bowman) thận; Renal glomerulus: Cầu thận.

2. Điều hòa mức độ phân tử sự trưởng thành của thận

Sự biệt hóa của thận bao gồm sự phát triển tương tác giữa hai tổ chức biểu mô (epithelial) và trung mô (mesenchymal). Trung mô dưới tác động của các tác nhân: WT1 (Wilm’s Tumor protein 1) là protein khối u Wilm, GDNF (Glial-Derived Neurotrophic Factor) là một tác nhân phiên mã điều hòa sự phân chia và HGF (heptocyte growth factor) là tác nhân phát triển tế bào. Các protein này kích thích sự phân nhánh và phát triển nụ đường niệu. GDNF và MET gắn với HGF bởi thụ thể Tyrosine kinase (Tyrosine kinase receptor - RET) ở biểu mô nụ đường niệu và thiết lập lộ trình phát triển cho 2 loại mô trên. Sau đó, nụ kích thích trung mô qua tác nhân phát triển nguyên bào xơ FGF2 (Fibroblast Growth Factor 2) và protein tạo hình xương BMP7 (Bone Morphogenetic Protein 7) giúp ngăn quá trình chết theo chương trình (apoptosis) của trung mô và kích thích trung mô của thận giữa tăng sinh. Sự chuyển dạng từ trung mô sang biểu mô thận hình thành qua trung gian nụ thông qua tác động của WNT9B và WNT6 ở trung mô, chúng điều hòa PAX2 giúp ngưng tụ trung mô chuẩn bị tạo ống và WNT4 kích thích trung mô phát triển lên biêu mô và tạo ống. Quá trình này làm các chất fibrinonetin, collagen typ I, và collagen typ III được thay thể bởi lamitin và collagen typ IV đặc trưng cho biểu mô màng đáy.

Hình 8: Sự biệt hóa của cấu trúc thận.

Metanephric tissue caps: Các nang mô thận sau; Collecting tubule: Ống góp.

3. Phát triển bất thường của phôi thai thận

3.1. Dị tật của thận

- U nang thận bẩm sinh và tật thận đa nang: do ống góp và ống hậu thận không thông với nhau, nước tiểu bị ứ đọng trong ống hậu thận làm cho những ống này biến thành những u nang có thành mỏng.

- Thận lạc chỗ: do sai sót của thận khi di cư lên phía trên dẫn đến thận lạc chỗ: tật thận nằm ở vùng đáy chậu (chỉ có 1 thận nằm vùng đáy chậu) hoặc tật thận hình đĩa (cả 2 thận nằm ở vùng đáy chậu).

-Thận hình móng ngựa: do đầu dưới của 2 mầm sinh hậu thận sát nhập với nhau tạo thành hình chữ U (hình móng ngựa).

Hình 9: A. Thận đáy chậu 1 bên; B. Thận móng ngựa

1. Tuyến thượng thận; 2. Tĩnh mạch chủ dưới; 3. Thận đáy chậu; 4. Niệu quản; 5. Động mạch chủ; 6. Động mạch thận; 7. Động mạch mạc treo dưới.

- Thận không phát triển: có thể 1 hoặc cả 2 thận. Do sự ngừng phát triển hoặc thoái hóa sớm của mầm niệu quản.

- Thận kép: thường kết hợp với tật niệu quản kép. Do mầm sinh hậu thận nhân đôi.

- U Wilm do đột biến gene WT1.

- Loạn sản và chưa hoàn thiện thận.

- Hẹp ĐM thận, thừa ĐM thận.

- Đa nang thận bẩm sinh thể lặn và thể trội.

3.2. Dị tật bàng quang

- Lộ bàng quang: do sự không di cư của các tế bào trung mô xen giữa ngoại bì phủ thành bụng trước và nội bì của xoang niệu - sinh dục trong tuần thứ 4 nên cơ ở thành bụng dưới không được tạo ra, thành bụng và thành bàng quang rách ra.

- Rò bàng quang- trực tràng.

3.3. Dị tật của dây chằng rốn- bàng quang

- Rò rốn - bàng quang: do niệu nang không được bịt kín làm thông bàng quang với rốn.

- U nang niệu- rốn: do một đoạn của niệu nang không bị bịt kín và giãn to ra tạo thành u nang chứa nước.

- Xoang niệu- rốn: do đoạn niệu nang sát rốn không bị bịt kín sẽ tạo ra tật của xoang- niệu rốn, xoang này thường nối với bàng quang.

Tài liệu tham khảo

1. Langmans Medical Embryology 12th ed. - T. Sadler (Lippincott, 2012) BBS.

2. BRS Embryology, 5th Edition - Lippincott Williams Wilkins(2010)