Nhắm trúng đích, một liệu pháp mới điều trị ung thư
1. Đại cương
1.1. Mở đầu
Trong một công bố mới đây hồi tháng 4/2014 của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) về tỷ lệ chết do bệnh ung thư, phải giật mình khi Việt Nam thuộc top 2 các quốc gia dẫn đầu về tỷ lệ mắc căn bệnh này. Theo Tổ chức y tế thế giới, 50 nước đứng đầu về tỷ lệ người chết vì ung thư và mắc bệnh ung thư được xếp vào vào top 1. 50 nước đứng sau được xếp là top 2. Vì vậy, Việt Nam đứng thứ 78 trong 172 quốc gia vùng lãnh thổ được xếp hạng, nên nước ta đứng top 2 thế giới về tỉ lệ mắc bệnh ung thư.
Bản đồ xếp hạng ung thư thế giới
Có 7 bệnh ung thư thường gặp trên thế giới là ung thư phổi, vú, ruột già, dạ dày, gan, tuyến tiền liệt, cổ tử cung. Hiện nay có những kỹ thuật mới điều trị ung thư bao gồm:
(1) Các liệu pháp sinh học hay liệu pháp miễn dịch
Ngày nay để điều trị ung thư, bên cạnh 3 thứ vũ khí gồm phẫu trị, xạ trị và hóa trị thì liệu pháp miễn dịch được xem là loại vũ khí thứ tư.
Liệu pháp miễn dịch có khi được dùng riêng lẻ, nhưng thừơng được dùng như một liệu pháp hỗ trợ để giúp thêm tác dụng chống ung thư cho liệu pháp chính. Vài năm gần đây, đã có những tiến bộ đáng kể trong lãnh vực này:
(2) Các vaccine kháng ung thư
Đây đựơc gọi là liệu pháp miễn dịch chủ động: Hiện nay, vaccine này đang được thử nghiệm lâm sàng với các bệnh nhân bị mêlanôm ác tính (ung thư da loại hắc tố), ung thư tế bào thận, ung thư đại và trực tràng, ung thư tiền liệt tuyến và các ung thư hạch.
(3) Các liệu pháp kháng thể đơn dòng :
Là liệu pháp miễn dịch thụ động vì các kháng thể được sản xuất với số lựơng lớn ở bên ngoài cơ thể tại các la-bô chứ không phải do hệ thống miễn dịch của người bệnh. Chúng có thể có hiệu quả ngay cả khi hệ thống miễn dịch của bệnh nhân quá yếu. Có 2 loại kháng thể đơn dòng:
Các kháng thể đơn dòng trơn: Hiện nay có 2 loại thuốc đã đựơc FDA của Mỹ cho dùng là Rituxan (rituximab) và Herceptin (trastuzumab). Rituxan được dùng để điều trị một loại ung thư lymphô, còn Herceptin điều trị ung thư vú giai doạn nặng. Liệu pháp này đã giúp ích cho một số bệnh nhân khi cách điều trị chuẩn hết hiệu quả.
Các kháng thể đơn dòng có gắn thuốc hoặc chất phóng xạ : được dùng như các phương tiện chuyên chở mang các loại thuốc chống ung thư hoặc chất phóng xạ đi thẳng đến tế bào ung thư để giết nó.
(4) Liệu pháp nhắm trúng đích:
Các liệu pháp này là dùng các loại thuốc để khóa sự tăng trửơng và lan tràn của ung thư. Chúng can thiệp vào các phân tử đặc hiệu trong cơ chế sinh ung và sự tăng trửơng của khối bướu. Vì các nhà nghiên cứu gọi các phân tử này là “các đích phân tử” nên được gọi các liệu pháp trúng đích. Đa số các liệu pháp này hiện vẫn đang ở giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng nhưng vài loại đã ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng và một số đã được phê chuẩn để tung ra thị trường.
Về liệu pháp nhắm trúng đích
Năm 1998 thuốc sinh học Trastuzumab được dùng điều trị các bệnh nhân ung thư vú di căn. Thật hiệu quả. Khoảng 25% phụ nữ bị ung thư vú mang gen HER2 đột biến được hưởng thành tựu mới. Bình thường gen này có nhiệm vụ trong sự tăng trưởng tế bào. Bị đột biến thành oncôgen, HER2 quậy phá gây ra ung thư phát triển và di căn nhanh.
Kỷ nguyên liệu pháp nhắm trúng đích đã mở ra. Nghe lạ hoắc. Đúng vậy! Hướng điều trị mới còn nóng hổi mà. Quá trình sinh ung và tăng trưởng của ung thư gồm nhiều bước phức tạp. Khoảng 20 – 30 năm nay, người ta mới nắm được một số mấu chốt của quá trình này: các xáo trộn trong tế bào ở cấp độ phân tử (các prôtêin) và ở các gen (đột biến) trong nhân tế bào. Giống như bắn mũi tên trúng hồng tâm, liệu pháp mới dùng các thuốc sinh học nhắm đúng các xáo trộn đó để điều chỉnh. Từ đó có liệu pháp nhắm đích phân tử hay liệu pháp nhắm trúng đích (LPNTĐ). Các đích nhắm gồm các oncôgen, tế bào ung thư bất tử, sự sinh mạch và các rối loạn đường dẫn truyền tín hiệu tăng trưởng tế bào. Thật vui. Đã chế tạo được các thuốc sinh học khác hẳn các hoá chất.
1.2. Các thuốc sinh học và các đích nhắm
- Nhắm vào oncôgen. Các gen bị đột biến thành oncôgen thúc đẩy tế bào bình thường tăng trưởng không kiểm soát được và thành ung thư. HER-2, BCR-ABL RAS, MYC là tên quen thuộc của các oncôgen. Trastuzumab là thuốc đầu tiên nhắm đích oncôgen HER-2. Thuốc không có hiệu quả khi không có đột biến (HER2+). Trastuzumab là một kháng thể đơn dòng khoá tay HER2, chặn tế bào ung thư tăng trưởng. Từ 2002 oncôgen BCR – ABL là đích nhắm của Imatinib, thuốc điều trị loại ung thư máu gọi là bệnh bạch cầu tuỷ mạn, đáp ứng đến 98%. Cũng là thuốc điều trị hiệu quả bướu mô đệm dạ dày – ruột (GIST) nhắm đích gen C.KITT đột biến.
- Sự bất tử của tế bào ung thư cũng thành đích nhắm. Bình thường các tế bào chết (sau vài chục lần phân bào) theo chương trình định sẵn để duy trì cân bằng giữa tế bào sinh ra và chết đi, và để sửa chữa DNA hay loại bỏ tế bào đột biến có tiềm năng sinh ung. Thật lạ lùng. Các tế bào ung thư không chịu chết theo chương trình và trở nên bất tử. Đã có thuốc Bortezomib nhắm đích proteasôm 26-S làm chết các tế bào ung thư. Từ 2003, Bortezomib được dùng trị ung thư tuỷ khi bệnh nhờn hoá trị.
Sự sinh mạch là sự tạo các mạch máu mới vốn cần cho ung thư phát triển và di căn. Kháng sinh mạch cắt đường tiếp vận, khối bướu tan dần đến thật nhỏ rồi ngủ yên. Bevacizumab là thuốc kháng sinh mạch đầu tiên nhắm vào đích VEGF (yếu tố tăng trưởng mạch máu), được chấp nhận (2004) cho điều trị ung thư phổi (carcinôm tuyến). Từ 2006, thuốc này cũng được dùng điều trị ung thư ruột già khi thất bại với hoá trị.
1.3. Nhiều hứa hẹn
- Liệu pháp nở rộ. Liệu pháp đã cải thiện kết quả điều trị một số ung thư. Imatinib thật hiệu quả với bệnh bạch cầu tuỷ mạn, Rituximab cải thiện sống còn những người bệnh mắc ung thư hạch (lymphôm) ác tính cao. Trastuzumab giúp 20 – 30% phụ nữ có ung thư vú HER2+ Sunitinib điều trị ung thư thận di căn. Bao nhiêu là thuốc mới. Danh sách mỗi lúc một dài ra, nhắm vào ngày càng nhiều loại ung thư. Năm 2007 tìm ra một đột biến gen trong ung thư phổi thì năm 2011 có thuốc Crizotinib. Năm 2010, tìm ra HER2+ ở 22% bệnh nhân ung thư dạ dày di căn, năm 2012 thuốc trastuzumab vốn dùng cho ung thư vú HER2+ lại được dùng điều trị ung thư dạ dày HER2+ kết hợp với hoá trị. Sau Trastuzumab lại có thêm LPNTĐ dùng cho ung thư vú: Pertuzumab, Lapatinib. Nhiều thuốc mới điều trị ung thư tế bào thận như Axitinib, Pazopanib. Thêm thuốc trị ung thư ruột già như Panitumumab, Regorafenib. Ung thư gan có thuốc Sorafenib. Nhờn thuốc Imatinib thì có Sunitinib.
- Đắn đo hồ hởi. LPNTĐ hay quá, chắc là sẽ thay thế luôn phẫu xạ hoá trị? Không phải vậy đâu! Đối với ung thư vú, trước hết phải mổ (bảo tồn hoặc đoạn nhũ), có thể bổ sung bằng xạ trị hoặc hoá trị, khi xét nghiệm có HER2+ mới dùng Trastuzumab (thường kết hợp với hoá chất). LPNTĐ chẳng giúp gì khi HER2- không đột biến. Ung thư phổi mổ cắt được rồi, nếu cần thì dùng hoá trị bổ sung và nếu xét nghiệm có EGFR đột biến mới có thể kết hợp gefitinib hay erlotinib.
2. liệu pháp nhắm trúng đích
2.1. Khái niệm
Các liệu pháp này dùng các loại thuốc để khóa sự tăng trưởng và lan tràn của ung thư. Chúng can thiệp vào các phân tử đặc biệt trong cơ chế sinh ung và sự tăng trưởng của khối bướu. Vì các nhà nghiên cứu gọi các phần tử này là “các đích phân tử” (molecular targets), nên các liệu pháp này được gọi là các liệu pháp nhắm đích phân tử (moleculary targeted therapies) hay là các liệu pháp trúng đích (targeted therapies). Các liệu pháp trúng đích được nghiên cứu để dùng riêng lẻ hoặc kết hợp với nhau, hoặc kết hợp với các liệu pháp khác nhau như là hóa trị.
Các liệu pháp này dùng các loại thuốc để khóa sự tăng trưởng và lan tràn của ung thư. Chúng can thiệp vào các phân tử đặc biệt trong cơ chế sinh ung và sự tăng trưởng của khối bướu. Vì các nhà nghiên cứu gọi các phần tử này là “các đích phân tử” (molecular targets), nên các liệu pháp này được gọi là các liệu pháp nhắm đích phân tử (moleculary targeted therapies) hay là các liệu pháp trúng đích (targeted therapies). Các liệu pháp trúng đích được nghiên cứu để dùng riêng lẻ hoặc kết hợp với nhau, hoặc kết hợp với các liệu pháp khác nhau như là hóa trị.
2.2. Các đích phân tử
- Các oncogen: thí dụ oncogen Ras: các chất ức chế men farnesyl transferaz được dùng làm tác nhân kháng ung thư vì khóa được hoạt tính của các protein Ras.
- Các Tyrosin Kinaz: là đích nhắm phân tử của nhiều liệu pháp kháng ung thư. Imanitib (Gleevec) là một chất ức chế Tyrosin Kinaz.
- Các thụ thể yếu tố tăng trưởng: Một cách can thiệp vào đường dẫn truyền tín hiệu trong tế bào là dùng các kháng thể đơn dòng khóa phần ngoài tế bào của thụ thể yếu tố tăng trưởng.
Người ta đã áp dụng cách này để điều chế Trastuzumab (Hercptin), thuốc đầu tiên mở ra kỷ nguyên mới cho liệu pháp nhắm đích phân tử.
- Sự sinh mạch: sự tăng trưởng và di căn của ung thư lệ thuộc vào máu nuôi. Các chất ức chế sinh mạch đang được triển khai: Bevacizuman (Avastin), Angiostatin và Endostatin.
- Sự chết tế bào: Proteasom26s có vai trò chủ yếu trong việc làm thoái biến các protein của tế bào. Các tế bào ung thư cần proteasom, thuốc ức chế proteasom làm ngừng chu kỳ tế bào ở pha G2/M, đưa đến sự chết tế bào. Thuốc Boctozomid gây chết tế bào ung thư theo cơ chế này.
- Histon Deacetylaz: sự ức chế men này làm chết tế bào theo lập trình và cũng làm tăng sự biệt hóa tế bào.
- Telomezaz là một men ribonuclepprotein giữ chiều dài của telomer của nhiễm sắc thể; từ đó giúp tế bào ung thư tránh được sự lão hóa và tiếp tục bất tử. Telomezaz được dùng như một đích nhắm phân tử. Các chất ức chế Telomezaa đang được triển khai.
2.3. Cơ chế tác dụng của các liệu pháp trúng đích
Các liệu pháp trúng đích can thiệp vào sự tăng trưởng và sự phân đôi của tế bào ung thư theo nhiều đường khác nhau và tại những điểm thay đổi trong suốt quá trình hình thành tăng trưởng và lan tràn của ung thư. Nhiều loại liệu pháp trúng đích nhắm vào các protein có liên hệ tới quá trình dẫn truyền tín hiệu. Khi khóa các tín hiệu báo cáo cho các tế bào ung thư tăng trưởng và sinh sôi vô tổ chức, các liệu pháp trúng đích có thể giúp làm dừng sự tăng trưởng và phân đôi của các tế bào ung thư. Các đích phân tử khác là sự biểu hiện gen, sự sinh mạch, sự chết tế bào…
2.4. Các thuốc sử dụng trong điều trị
- Herceptin mở ra kỷ nguyên mới: Herceptin (trastuzumab) là một kháng thể đơn dòng. Herceptin được truyền theo động tĩnh mạch để điều trị vài loại ung thư vú. Công ty Genentech ở San Francisco (Hoa Kỳ) đã sản xuất thuốc này, công ty Roche bán ra thị trường. Herceptin nhắm vào các tế bào ung thư có biểu hiện thái quá hay là sản xuất quá mức một protein tên là HER-2 (erbB2) thấy ở ngoài mặt của các tế bào ung thư. Herceptin làm chậm lại hoặc làm dừng sự tăng trưởng của các tế bào này. Herceptin chỉ được dùng để điều trị các loại ung thư biểu hiện thái quá protein HER-2. Gần 25 - 30% ung thư vú có biểu hiện thái quá HER-2. Các loại ung thư này có khuynh hướng tăng trưởng nhanh hơn và thường dễ tái phát hơn các khối bướu không có biểu hiện thái quá HER-2. Chính Herception mở một kỷ nguyên mới trong điều trị bệnh ung thư: Herceptin được FDA công nhận vào năm 1998 là loại liệu pháp trúng đích đầu tiên được dùng điều trị các ung thư vú di căn. Herceptin được dùng riêng lẻ hoặc kết hợp với hóa trị.
Sau này, có nhiều công trình cho thấy vai trò tích cực hơn của Herceptin phối hợp với hóa trị trong liệu pháp hỗ trợ các ung thư vú sớm (HER-2 dương) chứ không chỉ dùng cho ung thư vú đã di căn.
- Glivec hay là Gleevec (Imanitib) ức chế hoạt động của protein Bcr-Abl một protein kinaz (phân tử bất thường gây bệnh bạch cầu tủy mạn), bằng cách ngăn không cho Bcr-Abl gắn kết với ATP và làm bất hoạt protein này. Glivec mở ra một kỷ nguyên mới trong điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn: tác động chính xác lên phân tử protein Bcr-Abl gây bệnh: tỷ lệ đáp ứng về mặt huyết học và di truyền học tế bào rất cao; đưa bệnh nhân trở lại với cuộc sống bình thường và có khả năng chữa khỏi bệnh. Chính thức được dùng trong điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn: năm 2001, Glivec được FDA Mỹ phê chuẩn cho điều trị bước hai trong bệnh bạch cầu tủy mạn; năm 2002, Glivec được FDA Mỹ và EU phê duyệt để điều trị bước một trong bệnh bạch cầu tủy mạn. Glivec là thuốc đầu tiên có hiệu quả trên GIST (Gastrointestinal Stromal Tumor - Bướu mô đệm dạ dày - ruột). Tháng 2 - 2002, FDA Mỹ phê chuẩn Glivec trong điều trị GIST c-kit+ không mổ được hoặc đã cố di căn; tháng 5 - 2003, EU phê chuẩn Glivec trong GIST. Những khả năng khác trong tương lai: ung thư tế bào nhỏ phổi; ung thư tiền liệt tuyến; các khối u có liên quan đến bất thường c-kit và PDGF (platelet derive growth factor).
- Các loại thuốc phân tử nhỏ còn được gọi là các chất ức chế sự dẫn truyền tín hiệu.
+ Iressa (ZD1839) hay là gefinitib được FDA công nhận (2003) trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ở giai đoạn tiến xa. Thuốc này nhằm khống chế EGFR (epidermal growth factor receptor - thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì), thụ thể này bị sản xuất quá lố do nhiều loại tế bào ung thư. Còn nhiều loại thuốc phân tử nhỏ đang được thử nghiệm lâm sàng tại Hoa Kỳ.
+ Erbitux (Cetuximab) là một kháng thể đơn dòng nhắm vào đích là EGFR, FDA công nhận năm 2004. Erbitux cho thấy có vai trò hứa hẹn trong điều trị ung thư đại trực tràng trong di căn.
+ Tarceva (Erlotinib) là kháng thể đơn dòng kháng EGFR - ức chế Tyrosin Kinaz (TK) kết hợp HER1/ EGFE. Tarceva được FDA công nhận năm 2004 dùng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa hoặc di căn sau thất bại ít nhất một đợt hóa trị.
- Các thuốc gây chết tế bào (Velcade) bằng cách can thiệp vào các protein dính líu tới quá trình này (còn gọi là sự tự vẫn tế bào) - Thuốc Velcade (boctezomib) được FDA công nhận năm 2003 để trị đa u tủy khi người bệnh không chịu các loại điều trị khác. Velcade làm cho các tế bào ung thư chết đi bằng cách khóa các enzym gọi là proteasom 26-S; enzym này giúp điều hòa chức năng và sự tăng trưởng tế bào.
- Liệu pháp kháng sinh mạch dùng những thứ thuốc hoặc các tác nhân khác để cản trở sự phát triển các mạch máu mới nuôi dưỡng khối ung thư. Nghĩa là phương pháp này có thể “bỏ đói” các khối bướu bằng cách cắt đứt đường dẫn máu đến nuôi chúng. Sự sinh mạch trong một khối bướu được điều hòa bởi vài hóa chất do cơ chế sản sinh. Nhiệm vụ của các chất này là kích thích các tế bào để sửa chữa các mạch máu bị hư hại hoặc tạo ra các mạch máu mới. Đổi lại cũng có những chất (tự nhiên hoặc tổng hợp) chống lại quá trình sinh mạch, đó là các chất ức chế sinh mạch. Cũng giống như bất cứ tế bào nào tron cơ thể, các tế bào ung thư cần oxy và các chất dinh dưỡng để sống còn. Các chất ức chế sinh mạch bỏ đói khối bướu bằng cách cắt đường tiếp vận (các mạch máu), làm giảm lượng oxy và các chất dinh dưỡng. Hậu quả của việc bỏ đói là khối bướu sẽ tan dần đến kích thước thật nhỏ và ngủ yên. Avastin (Bevacizumab) là thuốc kháng sinh mạch đầu tiên, đó là kháng thể đơn dòng kháng VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) - Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu. Avastin được FDA công nhận năm 2004 cho dùng điều trị carcinom đại tràng di căn khi thất bại với phác đồ IFL.
Liệu pháp mới chống ung thư này, với cơ sở logic nhất ngày càng nở rộ, đã mang lại hiệu quả phấn khởi và được chấp nhận sử dụng rộng rãi trên lâm sàng. Nhiều hy vọng chống lại ung thư một cách đúng mức và có hiệu quả ngày càng vững chắc.
Các liệu pháp trúng đích làm phong phú thêm nguyên lý trị liệu đa mô thức.
