Enbrel (Entanercept) thuốc sinh học ức chế cạnh tranh với TNF trong điều trị viêm khớp dạng thấp, bệnh vảy nến và viêm cột sống dính khớp
Hình 1. Bàn tay của người viêm khớp dạng thấp
1. Khái niệm và vai trò sinh học của TNF
1.1. Khái niệm về cytokin
Cytokine là các protein hay glycoprotein không phải kháng thể được sản xuất và phóng thích bởi các tế bào bạch cầu viêm và một số tế bào khác không phải bạch cầu. Các protein này hoạt động trong vai trò là các chất trung gian điều hòa giữa các tế bào trong cơ thể. Cytokine khác với các hormone kinh điển vì chúng được sản xuất bởi nhiều loại tổ chức khác nhau chứ không phải bởi các tuyến biệt hóa nào. Cytokine là các protein có trọng lượng phân tử thấp, thường từ 8 đến 30kDa, trung bình khoảng 25kDa.
1.2. Cytokin họ TNF
Các cytokine thuộc họ yếu tố hoại tử khối u (tumor necrosis factor: TNF) hoạt động dưới dạng protein tam trùng phân (trimer). Các protein này có nguồn gốc từ bề mặt màng tế bào. Các cytokine thuộc họ này có những tính chất rất khác biệt so với các cytokine thuộc các họ khác.
Một điều đáng chú ý là họ TNF, vốn đóng vai trò đặc biệt quan trọng trong phản ứng viêm và chết tế bào theo lập trình, cũng có chức năng quyết định trong sự phát triển bình thường của các tế bào lympho. Một ví dụ điển hình là vai trò của CD40-ligand đối với vai trò của tế bào CD4.
TNF là chất trung gian chính của phản ứng viêm cấp chống vi khuẩn gram âm và một số vi sinh vật khác. TNF đồng thời cũng là chất chịu trách nhiệm về nhiều biến chứng toàn thân của nhiễm trùng nặng. TNF lần đầu tiên được tìm thấy trong huyết thanh động vật xử lý với nội độc tố vi khuẩn (LPS) và có tác dụng gây ra sự hoại tử của các khối u trong cơ thể khi hiện diện với lượng lớn.
- Một số cytokin họ TNF tiêu biểu:
+ TNF-alpha là đại diện tiêu biểu cho họ cytokine này. Đây là một yếu tố hoạt hóa tế bào nội mô mạch máu rất mạnh và làm tăng tính thấm thành mạch. Hiệu ứng này làm tăng các IgG, bổ thể và các tế bào đi vào tổ chức gây viêm cục bộ. TNF-alpha còn có tác dụng toàn thân như gây sốt, huy động các chất chuyển hóa và gây sốc.
+ Interleukin-1 (IL-1) có tác dụng hoạt hóa tế bào nội mô mạch máu, hoạt hóa các tế bào lympho, gây tổn thương tổ chức tại chỗ tạo điều kiện cho các tế bào có thẩm quyền miễn dịch đi vào các vùng này. IL-1 cũng có tác dụng gây sốt và sản xuất IL-6.
+ Fas-ligand, một thành viên khá nổi tiếng của họ TNF, là một cytokine bề mặt màng tế bào, chủ yếu trên tế bào T độc tế bào. Thụ thể của cytokine này là Fas. Fas-ligand gây nên hiện tượng chết tế bào theo lập trình ở những tế bào có thụ thể Fas.
- Nguồn gốc, thụ thể:
Nguồn sản xuất TNF chủ yếu là bạch cầu đơn nhân, tuy nhiên một số tế bào khác như lymphô T, NK, dưỡng bào cũng có thể tiết ra TNF. Kích thích mạnh nhất đối với đại thực bào để dẫn đến sản xuất TNF là LPS. Ngoài ra, một lượng lớn cytokin này còn được sản xuất bởi các vi khuẩn gram âm. Các interferon γ do tế bào T và NK sản xuất cũng có tác dụng khuyếch đại sinh tổng hợp TNF của đại thực bào đã được LPS kích thích.
Có 2 loại thụ thể của TNF, loại có trọng lượng phân tử 55 kD có tên là THF-RI và loại có trọng lượng phân tử 75kD có tên là TNF-RII. Các thụ thể này có mặt trên hầu hết các loại tế bào trong cơ thể.
- Hoạt tính sinh học:
Chức năng sinh lý chính của TNF là kích thích tập trung tế bào trung tính và tế bào mono đến nơi nhiễm trùng và hoạt hóa những tế bào này để tiêu diệt vi khuẩn.
TNF làm bộc lộ các phân tử kết dính trên tế bào nội mô làm dính lại tế bào bạch cầu trung tính và mono tại đây. Hai phân tử kết dính quan trọng ở đây là selectin và ligand dành cho integrin bạch cầu.
TNF kích thích tế bào nội mô và đại thực bào tiết ra chemokin nhằm tăng cường ái lực của integrin bạch cầu đối với ligand của chúng và tạo nên sự tập trung bạch cầu. TNF còn kích thích thực bào đơn nhân tiết IL-1 là chất có tác dụng rất giống TNF.
Ngoài vai trò trong viêm, TNF còn khởi động cái chết lập trình đối với một số tế bào.
Trong nhiễm trùng trầm trọng, TNF được sản xuất với lượng lớn và gây nên những triệu chứng lâm sàng toàn thân cùng với các tổn thương giải phẫu bệnh. Nếu sự kích thích sản xuất TNF đủ mạnh thì nó có thể gây ra sản xuất thừa TNF và lượng này sẽ tràn vào máu dẫn đến gây ra các tác động ở xa vị trí nhiễm trùng như một hooc-môn. Các tác động toàn thân của TNF bao gồm:
TNF tác động lên vùng dưới đồi để gây ra sốt, do đó người ta gọi nó là chất gây sốt nội sinh (để phân biệt với LPS là chất gây sốt ngoại sinh). Sốt xảy ra do TNF (và cả IL-1) được thực hiện qua trung gian của sinh tổng hợp prostaglandin. Do vậy, các chất kháng prostaglandin có thể giảm sốt do TNF và IL-1.
TNF tác động lên tế bào gan làm tăng tổng hợp protein huyết thanh. Những protein huyết tương do gan sản xuất dưới tác động của TNF, IL-1 và IL-6 tạo nên đáp ứng pha cấp của phản ứng viêm.
Sự sản xuất TNF kéo dài gây ra tiêu hao tế bào cơ và mỡ và cuối cùng dẫn đến suy kiệt.
Khi một lượng lớn TNF được sản xuất thì khả năng co cơ tim và cơ trơn thành mạch bị ức chế gây ra tụt huyết áp và đôi khi cả sốc.
Hình 2. Các hoạt tính sinh học của TNF.
Với nồng độ thấp, TNF tác động lên bạch cầu và nội mô để khởi động phản ứng viêm. Ở nồng độ trung bình, TNF làm trung gian các tác động toàn thân của phản ứng viêm. Và với nồng độ cao, TNF gây ra các bất thường bệnh lý của sốc nhiễm trùng.
TNF gây ra huyết khối nội mạch do tế bào nội mô mất tính chất chống đông bình thường. TNF kích thích tế bào nội mô bộc lộ yếu tố mô là một chất hoạt hóa đông máu mạnh. Khả năng của chất này trong việc hoại tử u như tên gọi của nó là kết quả của huyết khối trong các mạch máu của u.
Lượng TNF lớn lưu thông trong máu còn có thể gây ra rối loạn chuyển hóa, cụ thể là hạ đường huyết do tăng tiêu thụ đường nhưng gan không bù lại được.
Có một biến chứng nặng của nhiễm trùng gram âm là sốc nhiễm trùng (còn gọi là sốc nội độc tố). Bệnh cảnh sốc bao gồm trụy tim mạch, đông máu nội mạch rải rác và rối loạn chuyển hóa. Hội chứng này chính là do TNF và một số cytokin khác như IL-12, INF-γ và IL-1 được sản xuất ra nhiều dưới tác động của LPS vi khuẩn. Đo nồng độ TNF huyết thanh có thể dự báo được bệnh cảnh sốc này. Các chất đối kháng TNF có thể ngăn ngừa tử vong trong mô hình thực nghiệm nhưng trên lâm sàng thì không, mà lý do có lẽ ngoài TNF các cytokin cũng có tác động như TNF và mạnh không kém.
1.3. Vai trò của TNF trong bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp
Khi kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể sẽ được các tế bào trình diện kháng nguyên (đại thực bào, các tế bào đuôi gai, tế bào diệt tự nhiên) nhận biết, sau đó được trình diện cho các tế bào lympho T và B. Các tế bào lympho T CD4 (T help) được kích hoạt và sản xuất ra các lymphokin (Inteleukin-4, 10,13), các lymphokin này sẽ kích thích các tế bào lympho B tăng sinh và biệt hoá thành các tương bào và sản xuất ra các globulin miễn là các tự kháng thể.
Tại màng hoạt dịch khớp có tình trạng lắng đọng phức hợp miễn dịch kháng nguyên - kháng thể, do đó có tình trạng thực bào xuất hiện với sự hiện diện của các bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào, tế bào mastocyt. Sau đó, chính các tế bào này lại tiết ra các cytokin khác như TNF-α, IL-1,2,6, interferon, yếu tố phát triển nội mạc mạch máu (VEGF) và các yếu tố hoá ứng động khác tạo vòng xoắn bệnh lý thúc đẩy quá trình viêm. Sự tăng sinh mạch dưới tác dụng của VEGF cùng sự xâm nhập một loạt các tế bào viêm khác hình thành nên màng mạch (mảng pannus). Mảng pannus xâm lấn vào đầu xương, sụn khớp và các enzym tiêu huỷ tổ chức do các tế bào viêm giải phóng như stromelysin, elastase, collagenase... cùng sự xâm nhập các nguyên bào xơ gây phá huỷ khớp, dính khớp và hậu quả là tàn tật. Như vậy có sự tham gia của cả miễn dịch dịch thể (tạo thành phức hợp miễn dịch) và miễn dịch tế bào (giải phóng ra các cytokin thực hiện phản ứng viêm và phá hủy khớp), trong đó lympho T đóng vai trò trung tâm. Dựa trên sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh này, các nhà khoa học đã nghiên cứu ra các thuốc kích hoạt hoặc sửa chữa hệ miễn dịch thông qua ức chế từng loại tế bào, từng loại cytokin để khống chế tình trạng viêm của bệnh.
Yếu tố hoại tử khối u (TNF) là một protein do cơ thể sản sinh ra trong phản ứng của cơ thể với tình trạng viêm, chấn thương. TNF- α thúc đẩy hiện tượng viêm như sưng, nóng, đỏ, đau và phản ứng toàn thân như sốt. Chất này đặc biệt có vai trò quan trong trong cơ chế bệnh sinh của một số bệnh như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, thấp khớp vẩy nến, bệnh Crohn.
Hình 3. Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp.
2. Enbrel (Entanercept) thuốc sinh học mới trong điều trị viêm khớp dạng thấp
Thuốc biệt dược Enbrel (hoạt chất Entanercept) của hãng Pfizer
Bột pha tiêm 25 mg : khay 1 ống 25 mg bột + 1 ống 1 ml nước pha tiêm
Thành phần cho 1 ống: Enbrel 25mg, 50mg.
Mô tả
Enbrel (etanercept) là một protein hợp nhất của thụ thể p75 Fc đối với yếu tố hoại tử khối u ở người, được sản xuất bởi kỹ thuật tái tổ hợp DNA trên hệ thống diễn tả của động vật có vú ở buồng trứng chuột đồng Trung Hoa (CHO). Etanercept là nhị phân tử của protein chimeric được thiết kế về mặt di truyền bằng cách hợp nhất các kết nối ngoại bào liên kết các domain của thụ thể 2 của yếu tố hoại tử khối u ở người (TNFR2/p75) với domain của IgG1 của người. Thành phần Fc này có chứa cầu nối ở vùng CH2 và CH3 nhưng không có vùng CH1 của IgG1. Etanercept chứa 934 amino acid và có phân tử lượng vào khoảng 150 kilodaltons. Hiệu lực được xác định bằng cách đo khả năng trung hòa của etanercept với sự ức chế phát triển qua trung gian TNF-alpha của tế bào A375. Hoạt tính đặc hiệu của etanercept là 1,7 x 106 đơn vị/mg.
Enbrel thành phẩm được cung cấp dưới dạng bột đông khô màu trắng đã được tiệt trùng và không chứa chất bảo quản. Bột này để pha tiêm sau khi hòa với 1 ml nước vô trùng pha tiêm được cung cấp kèm theo. Sau khi hòa tan, dung dịch Enbrel trong suốt và không màu với pH là 7,4 ± 0,3. Mỗi ống chứa 1 liều đơn Enbrel 25mg etanercept, 40mg mannitol, 10mg đường sucrose và 1,2 mg tromethamine.
Dược lực
Yếu tố hoại tử u (TNF) là một cytokine chủ yếu trong quá trình viêm của viêm khớp dạng thấp. TNF cũng được thấy với hàm lượng cao trong hoạt dịch và những mảng vảy nến của bệnh nhân bị viêm khớp vảy nến và trong huyết thanh và mô hoạt dịch của bệnh nhân viêm cột sống dính khớp. Trong mảng vảy nến, sự thâm nhiễm bởi những tế bào viêm có chứa tế bào T làm tăng nồng độ TNF trong các tổn thương vảy nến so với các nồng độ khác ở những vùng da không liên quan.
Etanercept là chất ức chế cạnh tranh của TNF bằng cách gắn kết với các thụ thể bề mặt tế bào của nó và do đó ức chế hoạt động sinh học của TNF. TNF và lymphotoxin là các cytokine tiền viêm gắn kết vào hai thụ thể chủ yếu trên bề mặt là thụ thể TNF 55kDa (p55) và 75kDa (p75). Cả hai tồn tại trong tự nhiên ở thể gắn kết với màng và thể hòa tan. Các thụ thể TNF dạng hòa tan được cho là có vai trò điều hòa hoạt động sinh học của TNF.
TNF và lymphotoxin tồn tại chủ yếu như các đồng tam phân (homotrimers) với hoạt tính sinh học phụ thuộc vào mối liên kết chéo của các thụ thể TNF ở bề mặt tế bào. Các thụ thể nhị phân dạng hòa tan như etanercept thì có ái lực với TNF cao hơn các thụ thể đơn phân và được xem là có nhiều tiềm năng ức chế cạnh tranh hơn đối với sự gắn kết của TNF vào các thụ thể tế bào của chúng. Hơn nữa, việc sử dụng một vùng Fc globulin miễn dịch như là yếu tố hợp nhất trong cấu trúc của một thụ thể nhị phân làm cho thời gian bán hủy trong huyết thanh dài hơn.
Cơ chế tác động
Nhiều khớp bệnh trong viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp và bệnh da trong mảng vảy nến (plaque psoriasis) được hoạt hóa bởi các phân tử tiền viêm được liên kết với một hệ thống kiểm soát bởi TNF. Cơ chế tác động của etanercept được cho là ức chế cạnh tranh không cho TNF gắn kết vào các thụ thể TNF ở màng tế bào (TNFR), ngăn ngừa đáp ứng tế bào qua trung gian TNF bằng cách bất hoạt TNF về mặt sinh học. Etanercept có thể cũng điều chỉnh các đáp ứng sinh học được kiểm soát bởi các dòng phân tử bổ sung (ví dụ: cytokines, các phân tử kết dính, hoặc men tiêu protein) được phát sinh hay điều khiển bởi TNF.
Dược động học
Etanercept được hấp thu chậm từ nơi tiêm, đạt đến nồng độ cực đại vào khoảng 48 giờ sau khi tiêm liều đơn. Độ khả dụng tuyệt đối là 76%. Với liều hai lần/tuần dự kiến nồng độ ổn định cao gấp hai nồng độ ổn định tối đa trung bình trong huyết thanh quan sát được ở những đối tượng khỏe mạnh tình nguyện là 1.65 ± 0.66 mcg/ml, và diện tích dưới đường cong là 235 ± 96.6 mcg*hr/ml. Tỉ lệ liều chưa được tính toán một cách chính thức nhưng không có sự bão hòa rõ rệt của độ thanh thải trong phạm vi liều sử dụng.
Mặc dù có sự loại thải của chất phóng xạ trong nước tiểu sau khi tiêm etanercept có gắn chất phóng xạ đánh dấu vào bệnh nhân và những người tình nguyện, không phát hiện thấy tăng nồng độ etanercept ở những bệnh nhân bị suy thận hay suy gan cấp. Không cần thay đổi liều cho những người bị suy thận hay suy gan. Không có sự khác biệt về dược động học giữa hai giới nam và nữ.
Methotrexate không có tác động trên dược động học của etanercept. Tác động của ENBREL trên dược động học người của methotrexate chưa được nghiên cứu.
Bệnh nhân lớn tuổi
Tác động của tuổi tác đã được nghiên cứu trong phân tích dược động học của các nồng độ etanercept huyết thanh. Độ thanh thải và thể tích ước lượng ở những bệnh nhân tuổi từ 65 đến 87 thì tương đương với những kết quả ở những bệnh nhân dưới 65 tuổi.
Sự phỏng định về liều lượng cho thấy là trong khi trẻ lớn (10 - 17 tuổi) cho nồng độ trong huyết thanh gần với mức người lớn, thì trẻ nhỏ sẽ có nồng độ thấp hơn đáng kể.
An toàn tiền lâm sàng
Trong những nghiên cứu về độc tính với Enbrel, không có bằng chứng về độc tính trên cơ quan làm bia hoặc hạn chế về liều lượng. Trong một số nghiên cứu in vitro và in vivo Enbrel được xem như là không độc tính về mặt di truyền. Các nghiên cứu về tính sinh ung thư, và đánh giá chuẩn về khả năng sinh sản và độc tính sau khi sinh chưa được thực hiện với Enbrel do sự phát sinh của kháng thể trung hòa trên loài gậm nhấm.
Enbrel không gây chết hay có những dấu hiệu rõ nét về ngộ độc ở chuột cống hoặc chuột nhắt sau khi tiêm dưới da liều đơn 2000mg/kg hoặc tiêm tĩnh mạch một liều đơn 1000mg/kg. Enbrel không gây ra hạn chế về liều hoặc độc tính trên các cơ quan làm bia trên khi sau khi tiêm dưới da 2 lần mỗi tuần trong 4-26 tuần liên tiếp với liều 15mg/kg để có được nồng độ thuốc trong huyết thanh dựa trên AUC 27 lần cao hơn nồng độ đo trên người ở liều 25mg.
Chỉ định
- Viêm khớp dạng thấp: Điều trị các dấu hiệu, các triệu chứng và ngăn chặn sự thoái hóa cấu trúc ở bệnh nhân trưởng thành bị viêm khớp dạng thấp hoạt động từ vừa đến nặng. Enbrel có thể dùng phối hợp với methotrexate cho những bệnh nhân không có đáp ứng phù hợp với methotrexate đơn thuần.
- Viêm đa khớp mãn tính tiến triển ở trẻ em (bệnh nhi từ 4 đến 17 tuổi) không có đáp ứng thích hợp hoặc không dung nạp với methotrexate. Enbrel chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhi dưới 4 tuổi.
- Viêm khớp vảy nến: Enbrel được chỉ định trong giảm dấu hiệu và triệu chứng viêm khớp tiến triển ở bệnh nhân trưởng thành bị viêm khớp vảy nến. Enbrel có thể được dùng phối hợp với methotrexate cho những bệnh nhân không đáp ứng với methotrexate đơn trị.
- Viêm cột sống dính khớp: Điều trị dấu hiệu và triệu chứng của viêm cột sống dính khớp tiến triển ở bệnh nhân trưởng thành không có đáp ứng với trị liệu thông thường.
- Vảy nến thể mảng: Điều trị cho bệnh nhân mảng vảy nến từ vừa đến nặng không đáp ứng hoặc có chống chỉ định hoặc không dung nạp với các trị liệu hệ thống có cyclosporine, methotrexate hoặc PUVA.
Chống chỉ định
- Nhạy cảm với hoạt chất chính hay với một trong các tá dược.
- Nhiễm trùng máu hoặc có nguy cơ nhiễm trùng máu.
- Không nên điều trị với Enbrel cho những bệnh nhân bị nhiễm trùng tiến triển bao gồm nhiễm trùng cấp hoặc nhiễm trùng tại chỗ.
Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng
- Nhiễm trùng.
- Điều trị cùng lúc Enbrel và Anakinra (Chất ức chế IL-1 dùng điều trị viêm khớp dạng thấp. Liều ban đầu: 1-2 mg/kg mỗi ngày, chia 1-2 lần; điều chỉnh liều ở 0,5-1mg/kg khi cần thiết. Liều duy trì thông thường: 3-4 mg/kg mỗi ngày (tối đa: 8 mg/kg mỗi ngày). làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nặng và giảm bạch cầu trung tính.
- Phản ứng dị ứng đã được báo cáo rộng rãi. Các phản ứng này bao gồm phù mạch và mề đay; các phản ứng trầm trọng đã xảy ra. Có thể có phản ứng dị ứng nghiêm trọng hay sốc phản vệ.
- Ức chế miễn dịch: làm tăng khả năng bị nhiễm khuẩn.
- Bệnh ác tính: đã ghi nhận các báo cáo về bệnh ác tính (bao gồm u ác tính ở vú và phổi và u hạch) trong giai đoạn sau khi đưa thuốc ra thị trường. Tuy nhiên, tần suất xảy ra hiếm.
- Tiêm chủng: không nên tiêm vắc xin sống cùng lúc với điều trị Enbrel.
- Hình thành kháng thể tự miễn. Điều trị với Enbrel có thể hình thành kháng thể tự miễn.
- Các phản ứng huyết học: Đã có báo cáo về những trường hợp hiếm xảy ra giảm tế bào máu toàn phần và trường hợp rất hiếm bị thiếu máu giảm sản khi điều trị với Enbrel.
- Các rối loạn ở hệ thần kinh trung ương: Có rất hiếm báo cáo về rối loạn mất myelin ở hệ thần kinh trung ương ở những bệnh nhân điều trị với Enbrel.
- Suy tim sung huyết tim. Nên thận trọng khi sử dụng Enbrel cho những bệnh nhân suy tim sung huyết.
- Bệnh u hạt Wegener's. Enbrel không có hiệu quả trong điều trị bệnh u hạt Wegener's. Tỉ lệ u ác tính không phải ở da thuộc các kiểu khác nhau cao hơn đáng kể trong nhóm bệnh nhân điều trị với Enbrel so với nhóm chứng. Vì vậy Enbrel không được khuyến cáo sử dụng điều trị u hạt Wegener’s.
- Tương tác thuốc: Trong các nghiên cứu lâm sàng, không thấy có tương tác khi dùng Enbrel với glucocorticoids, salicylates (ngoại trừ sulfasalazine), các thuốc kháng viêm không có steroid (NSAIDs), thuốc giảm đau hoặc methotrexate.
- Sử dụng đồng thời ENBREL và anakinra làm tăng tỉ lệ và mức độ nặng của nhiễm khuẩn.
- Các nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng:
Rất thường gặp: Nhiễm trùng (bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm phế quản, viêm bàng quang, nhiễm trùng da).
Không thường gặp: nhiễm trùng nặng (bao gồm viêm phổi, cellulites, viêm tế bào, viêm khớp nhiễm trùng, nhiễm trùng máu).
Hiếm: Lao phổi.
- Các rối loạn trong hệ thống máu và bạch huyết:
Không thường gặp: Giảm tiểu cầu.
Hiếm gặp: Thiếu máu, chứng giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm toàn thể huyết cầu.
Rất hiếm: Thiếu máu bất sản.
- Các rối loạn hệ thống miễn dịch:
Thường gặp: Phản ứng dị ứng, hình thành tự kháng thể tự miễn.
Hiếm: Dị ứng nghiêm trọng/phản ứng phản vệ (gồm phù mạch, co thắt phế quản).
- Rối loạn hệ thống thần kinh:
Hiếm: Co giật.
Mất myelin ở hệ thần kinh trung ương do đa xơ hóa hoặc các tình trạng mất myelin khu trú như là viêm dây thần kinh ở mắt và viêm thần kinh thị và viêm tủy cắt ngang.
- Các rối loạn gan mật. Hiếm: Tăng men gan.
- Các rối loạn da và mô dưới da:
Thường gặp: Ngứa.
Ít gặp: Phù mạch, mề đay, ban.
Hiếm: Viêm mạch ở da (bao gồm viêm mạch leukocytolastic).
- Các rối loạn ở hệ cơ xương, mô liên kết và xương:
Hiếm gặp: Hồng ban lupus dưới da bán cấp tính, hội chứng giống luus.
- Các rối loạn thông thường và tình trạng tại vị trí tiêm:
Rất thường gặp: Các phản ứng tại vị trí tiêm (bao gồm chảy máu, vết bầm, ban đỏ, ngứa, đau, sưng).
Thường gặp: Sốt.
- Các rối loạn tim: Đã có những báo cáo về tình trạng xấu đi của suy tim sung huyết.
Liều lượng
- Bệnh nhân trưởng thành (18-64 tuổi):
+ Viêm khớp dạng thấp:
Liều khuyến cáo là 25 mg Enbrel hai lần/tuần, tiêm dưới da. Có thể thay bằng 50 mg một lần/tuần (như tiêm hai mũi 25 mg gần như cùng lúc) cho thấy có hiệu quả và an toàn.
+ Viêm khớp vảy nến và viêm cột sống dính khớp: Liều khuyến cáo là 25 mg Enbrel hai lần/tuần hoặc 50 mg một lần/tuần.
+ Vảy nến thể mảng:
Liều khuyến cáo là 25 mg hai lần/tuần. Liều 50 mg hai lần/tuần trong 12 tuần tiếp theo, nếu cần thiết có thể xen kẽ với liều 25 mg hai lần/tuần. Điều trị với Enbrel nên liên tục đến khi thuyên giảm cho đến 24 tuần. Nên ngưng thuốc ở những bệnh nhân không có đáp ứng sau 12 tuần điều trị.
Nếu có chỉ định tái điều trị với Enbrel nên tuân thủ hướng dẫn điều trị trên. Liều dùng là 25 mg hai lần/tuần.
- Bệnh nhân lớn tuổi (≥ 65 tuổi):
Không cần điều chỉnh liều. Cách sử dụng và chích thuốc giống như đối với bệnh nhân trưởng thành từ 18-64 tuổi.
- Trẻ em và thiếu niên (≥ 4 đến < 18 tuổi):
0.4 mg/kg (tối đa là 25 mg cho mỗi liều) sau khi pha 25 mg Enbrel trong 1mL nước để pha tiêm, tiêm dưới da 2 lần/tuần với khoảng cách 3-4 ngày giữa các liều.
- Suy thận và suy gan: Không cần điều chỉnh liều
Cách dùng
Enbrel được tiêm dưới da và đùi, bụng hay chi trên. Thay đổi vị trí mỗi lần tiêm và cách vị trí cũ ít nhất là 3 cm. Không tiêm vào những vùng da non, đau nhức, bầm máu, đỏ hoặc cứng.
Nếu Enbrel được tiêm bởi bệnh nhân hay thân nhân chăm sóc thì những đối tượng này phải được hướng dẫn về các pha bột với dung môi và kỹ thuật tiêm. Mũi tiêm đầu tiên nên được thực hiện dưới sự giám sát của một nhân viên y tế vững chuyên môn.
Cách pha Enbrel
Enbrel phải được dùng với sự hướng dẫn và giám sát của bác sĩ. Bệnh nhân có thể tự tiêm nếu được phép của bác sĩ khi đã được huấn luyện về kỹ thuật tiêm và có sự theo dõi của bác sĩ.
Enbrel nên được pha trong điều kiện vô trùng với 1mL nước pha tiêm đi kèm. Trong quá trình pha Enbrel, dung môi phải được cho thật chậm vào ống thuốc. Có thể sẽ tạo bọt. Để tránh quá nhiều bọt, không nên lắc hay khuấy động mạnh. Nên xoay tròn nhẹ ống thuốc trong khi hòa tan. Thông thường thì sự hòa tan của Enbrel diễn ra dưới 10 phút. Dung dịch phải trong suốt và không màu.
Trước khi tiêm nên quan sát kỹ dung dịch để tìm xem có những phần tử nhỏ hay có màu bẩn hay không. Không nên tiêm nếu có màu hoặc có vẩn hay có những phần tử nhỏ còn sót lại. Rút dung dịch vào ống tiêm, lấy ra càng nhiều dung dịch càng tốt. Một ít bọt hay bong bóng có thể còn lại trong ống thuốc. Thể tích cuối cùng trong ống tiêm vào khoảng 1 mL.
Không thêm các chất trung gian vào dung dịch Enbrel và cũng không nên pha Enbrel với bất kỳ dung môi nào khác. Không lọc dung dịch trong khi pha hay trước khi tiêm.
Vị trí tiêm bao gồm đùi, vùng bụng hay chi trên. Nên luân phiên thay đổi vị trí tiêm. Các mũi tiêm mới nên cách chỗ tiêm cũ ít nhất 3 cm và không bao giờ tiêm vào vùng da mông, bị thâm tím, đỏ hay cứng.
Tương kỵ
Do chưa có nghiên cứu về tương kỵ, không nên trộn lẫn dược phẩm này với các thuốc khác.
Quá liều
Không quan sát thấy độc tính liên quan đến liều trong quá trình nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Mức liều cao nhất được đánh giá là 32 mg/m2 tiêm tĩnh mạch tiếp theo sau 16 mg/m2 tiêm dưới da hai lần/tuần. Một bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã tự dùng thuốc đến liều 62 mg Enbrel tiêm dưới da hai lần/tuần trong 3 tuần mà không thấy có tác dụng phụ. Chưa có thuốc giải cho Enbrel.
Bảo quản
Trước khi pha tiêm, bột Enbrel phải được bảo quản ở tủ lạnh từ 2oC đến 8oC.
Không làm đông đá.
Sau khi pha tiêm dùng ngay lập tức. Độ ổn định lý hóa khi dùng đã được chứng minh là 48 giờ ở 2o-8oC.
Tài liệu tham khảo
2. https://vi.wikipedia.org/wiki/Cytokine
3. http://www.abbreviationfinder.org/vi/acronyms/tnf-a_tumor-necrosis-factor-alpha.html
4. http://www.benhhoc.com/thuoc/2469-Enbrel.html
5. Vidal Việt Nam 2012
