Ghép thận và chống thải ghép

GHÉP THẬN

PGS.TS. Hà Hoàng Kiệm, BV 103

(trích từ "THẬN HỌC LÂM SÀNG" NXB YH 2010. của tác giả Hà Hoàng Kiệm)

1. Mở đầu

           Cho đến nay, ghép thận vẫn là phương pháp điều trị thay thế thận tốt nhất. Thận ghép có thể thay thế cả chức năng bài tiết và chức năng nội tiết của thận suy. Bệnh nhân được ghép thận, có sức khỏe và cuộc sống gần bình thường và có thể trở về công việc cũ. Càng ngày số bệnh nhân được ghép thận càng tăng, nhưng khó khăn về nguồn thận ghép đã làm hạn chế số lượng bệnh nhân được ghép thận. Thải ghép vẫn là vấn đề chính gây mất chức năng thận ghép. Những tiến bộ trong thuốc chống thải ghép, đã làm tăng được thành công ghép và thời gian sống của thận ghép, làm cho chênh lệch về thời gian sống của thận ghép giữa thận của người cho sống cùng huyết thống và thận của người chết não ngày càng thu hẹp.

2. Nguồn thận ghép

           Thận ghép có thể lấy từ người sống cho thận (living kidney donor), gồm người sống cho thận cùng huyết thống, hoặc người sống cho thận khác huyết thống với người nhận thận. Thận ghép cũng có thể lấy từ người chết não (cadaveric kidney donor).

2.1. Lợi ích của thận ghép lấy từ người sống cho thận cùng huyết thống so với lấy thận từ người chết não (theo Rosenthal JT. Và Danovitch GM. 1992)

+ Kết quả sau ghép, theo dõi trong thời gian ngắn tốt hơn: 95% thận ghép lấy từ người cho sống cùng huyết thống còn chức năng trong năm đầu sau ghép, so với 85% thận ghép lấy từ người chết não.
+ Kết quả sau ghép, theo dõi thời gian dài tốt hơn: đời sống của thận ghép lấy từ người cho sống cùng huyết thống là 12-20 năm, so với 7-8 năm ở thận ghép lấy từ người chết não.
+ Chức năng thận ghép phục hồi nhanh hơn, ít gặp thải ghép tối cấp và cấp hơn.
+ Cả bệnh nhân và trung tâm ghép tránh được thời gian phải chờ đợi kéo dài để có thận từ người chết não.
+ Chủ động về thời gian đối với cả ngành y tế và gia đình bệnh nhân.
+ Liều thuốc chống thải ghép dùng cho bệnh nhân thấp hơn.
+ Người nhận tránh được tâm lý là mang thận của người chết não.

2.2. Bất lợi của thận ghép lấy từ người sống cho thận cùng huyết thống so với thận lấy từ người chết não (theo Rosenthal JT. Và Danovitch GM. 1992)

+ Là gánh nặng tâm lý đối với người cho thận và gia đình
+ Tỉ lệ tử vong do phẫu thuật ở người cho thận khoảng 1/2000 người
+ Các biến chứng nặng ở người cho gặp khoảng 2%
+ Các biến chứng nhẹ sau mổ ở người cho khoảng 50%
+ Theo dõi lâu dài ở người cho có thể gặp tăng huyết áp, protein niệu, hồng cầu niệu
+ Người cho chỉ còn một thận, nên nguy cơ cao mất chức năng thận nếu bị chấn thương thận, sỏi thận, hoặc các bệnh lý thận khác.

2.3. Chống chỉ định cho thận ở người sống cho thận

+ Tuổi dưới 18, hoặc lớn hơn60
+ Tăng huyết áp (huyết áp tâm thu lớn hơn hoặc bằng140 mmHg)
+ Bị bệnh đái tháo đường hoặc nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống có rối loạn, hoặc nồng độ HbA1c cao (lớn hơn10% tổng lượng hemoglobin).
+ Protein niệu lớn hơn250 mg/24giờ
+ Tiền sử có sỏi đường tiết niệu
+ Mức lọc cầu thận thấp (hệ số thanh thải creatinin nội sinh Nhỏ hơn80 ml/ph/1,73m2)
+ Hồng cầu niệu vi thể
+ Bất thường ở thận và đường niệu ở người cho
+ Người cho có các bệnh mạn tính như bệnh phổi mạn tính, bệnh tim mạch, ung thư…
+ Người cho có tiền sử nghẽn, tắc tĩnh mạch
+ Người béo phì (BMI lớn hơn28)
+ Có xét nghiệm HIV, CMV dương tính
+ Người dự kiến cho thận không đồng ý cho thận

3. Chỉ định và chống chỉ định ghép thận
3.1. Chỉ định

Ghép thận được chỉ định cho tất cả các bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối do bất kỳ nguyên nhân gì. Có ba nguyên nhân gây suy thận giai đoạn cuối thích hợp nhất cho ghép thận là viêm cầu thận mạn, bệnh thận do đái tháo đường, bệnh thận do tăng huyết áp. Ba loại nguyên nhân này chiếm 70% số bệnh nhân được ghép thận ở Hoa Kỳ.

3.2. Chống chỉ định ghép thận

Không có chống chỉ định tuyệt đối, chỉ có chống chỉ định tương đối.
+ Người nhận có nguy cơ thải ghép cao: độ mẫn cảm trước ghép cao (lớn hơn20%), phản ứng đọ chéo (cross-match) người nhận-người cho dương tính, trường hợp này có thể tìm người cho thận khác phù hợp.
+ Sức khỏe người nhận không cho phép thực hiện cuộc mổ.
+ Người nhận có nguy cơ bùng phát nặng các bệnh khi phải dùng thuốc ức chế miễn dịch chống thải ghép, như nhiễm cytomegalovirus (CMV), viêm gan virus B (HBV), viêm gan virus C (HCV), nhiễm HIV, nhiễm khuẩn đường mật, lao...
+ Bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối, xơ gan mất bù, suy tim nặng...
+ Bệnh nhân cao tuổi

4. Vấn đề miễn dịch trong ghép thận

          Thải ghép là vấn đề chính gây mất chức năng mảnh ghép. Phù hợp miễn dịch giữa người nhận và người cho càng cao, thì cơ hội mảnh ghép bảo tồn được chức năng càng tốt. Nếu người nhận và người cho là anh chị em sinh đôi cùng trứng, nghĩa là hòa hợp về mặt miễn dịch 100%, không cần phải dùng thuốc chống thải ghép. Nếu người nhận và người cho cùng huyết thống gần, chẳng hạn anh chị em ruột cho nhau, bố hoặc mẹ cho con, thì phù hợp về kháng nguyên hòa hợp tổ chức thường đạt 50%, và liều thuốc ức chế miễn dịch cần để chống thải ghép thấp hơn những người nhận thận từ người sống cho khác huyết thống hoặc từ người chết não, tỉ lệ thải ghép cũng thấp hơn. Vì vậy, lựa chọn người cho người nhận có vai trò quan trọng đảm bảo cho sự thành công của ghép thận.

4.1. Nhóm máu ABO

           Cũng giống như nguyên tắc truyền máu, người cho và người nhận phải có cùng nhóm máu ABO. Tuy nhiên vẫn có thể ghép thận của người cho có nhóm máu O, cho người nhận có nhóm máu A, B, hoặc AB.

4.2. Độ mẫn cảm trước ghép của người nhận (presensitivity test)

           Trong đời sống, có thể người nhận đã tiếp xúc với kháng nguyên lympho bào lạ, và cơ thể đã sản sinh ra kháng thể kháng lại các kháng nguyên này, đặc biệt là những được truyền máu nhiều lần, những phụ nữ đã mang thai nhiều lần, hoặc những người đã được ghép mô tạng trước đó. Sự mẫn cảm của người nhận với lympho bào lạ có sẵn trước ghép như vậy, có thể phát hiện được bằng phản ứng tiền mẫn cảm (độ mẫn cảm trước ghép). Bản chất của phản ứng tiền mẫn cảm là phát hiện các kháng thể kháng HLA có sẵn trong huyết thanh người nhận trước khi ghép thận. Để tránh phản ứng thải ghép tối cấp, hoặc cấp tính nhanh, tốt nhất phản ứng tiền mẫn cảm của người nhận phải âm tính. Nếu phản ứng tiền mẫn cảm dương tính càng cao, thì nguy cơ thải ghép tối cấp và cấp tính nhanh càng cao. Vì vậy, người ta chỉ tiến hành ghép thận khi người nhận có phản ứng tiền mẫn cảm 20%. Những người có dự kiến ghép thận, không nên điều trị thiếu máu bằng truyền máu. Vì truyền máu nhiều lần, làm người nhận phơi nhiễm với các kháng nguyên HLA lạ sẽ sinh ra kháng thể kháng HLA, nguy cơ phản ứng tiền mẫn cảm dương tính càng cao, và làm giảm cơ hội ghép thận thành công.

4.3. Phản ứng đọ chéo (cross-match test)

          Phản ứng đọ chéo là phản ứng giữa huyết thanh của người nhận với lympho bào của người cho. Nguyên lý của phản ứng đọ chéo tương tự như phản ứng đọ chéo trong truyền máu, mục đích để phát hiện các kháng thể kháng lympho bào của người cho trong huyết thanh của người nhận. Phản ứng này phải âm tính mới có chỉ định ghép thận. Phản ứng đọ chéo dương tính sẽ gây ra phản ứng thải ghép tối cấp khi ghép.

4.4. Kháng nguyên hòa hợp tổ chức HLA

            HLA (human leucocyte antigen) là kháng nguyên hòa hợp tổ chức. Sau một số ca thực nghiệm ghép cơ quan trên động vật, và sau đó là trên người, người ta đã phát hiện ra việc thải ghép có liên quan tới một số protein có trên bề mặt tế bào có vai trò quan trọng trong thải ghép. Các gen tạo ra các protein này được gọi là gen hòa hợp tổ chức, chúng khu trú ở các nhiễm sắc thể khác nhau. Các gen hòa hợp tổ chức có nhiệm vụ giúp cơ thể nhận ra các mảnh ghép là mô giống như mô của cơ thể mình hay là mô lạ, vai trò của chúng là nhận diện kháng nguyên và tạo ra miễn dịch thải ghép. Các nhóm gen này được xác định là một phức hợp hòa hợp tổ chức. Sự không phù hợp kháng nguyên phức hợp hòa hợp tổ chức giữa người cho và người nhận sẽ dẫn tới thải ghép. Các kháng nguyên hòa hợp tổ chức được phát hiện đầu tiên là trên bề mặt các tế bào bạch cầu người và vì vậy được gọi là HLA. Về sau người ta thấy trên bề mặt của tất cả các tế bào trong cơ thể đều có kháng nguyên hòa hợp tổ chức. HLA bao gồm hai lớp, lớp I và lớp II.

             Phân tử HLA lớp I có trên bề mặt của tất cả các tế bào trong cơ thể, chúng bao gồm hai chuỗi polypeptid, một chuỗi nặng và một chuỗi nhẹ. HLA lớp I bao gồm ba locus: HLA-A; HLA-B, và HLA-C.

              Phân tử HLA lớp II chỉ có hạn chế ở các tế bào trình diện kháng nguyên, như tế bào lympho B, các tế bào mầm của các tổ chức lympho, tế bào monocyte, tế bào lympho T được hoạt hóa bởi kháng nguyên, tế bào biểu mô và tế bào nội mô được hoạt hóa bởi interferon, tế bào gian mạch cầu thận, tế bào kupffer ở gan, tế bào phế nang týp 2, tế bào biểu mô tuyến ức. HLA lớp II gồm hai chuỗi polypeptid, alpha và beta, có chiều dài không bằng nhau, chúng là sản phẩm của vài gen liên kết gần tạo ra. HLA lớp II gồm các locus HLA-D (HLA-DR; HLA-DP; HLA-DQ).

                Mỗi cá nhân có 12 kháng nguyên trong mỗi locus HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ, 6 locus tạo ra tạo ra 72 halotyp. Sự phù hợp HLA có vai trò quan trọng trong miễn dịch ghép, trong đó các locus HLA-D đóng vai trò trung tâm trong khởi phát đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên ghép. Phù hợp HLA càng cao thì cơ thể càng dễ chấp nhận mảnh ghép, và càng giảm được lượng thuốc chống thải ghép cần dùng.

5. Vấn đề thải ghép

           Việc đào thải thận ghép được xác định bởi một loạt sự kiện. Khởi đầu mảnh ghép được nhận ra là mô lạ, quá trình này biểu hiện ở tại chỗ mô ghép và ở cả hoạt động của hệ thống miễn dịch, liên quan tới tế bào lympho T-CD4, T-CD8, tế bào lympho B, tế bào giết tự nhiên (NK), đại thực bào và các cytokin. Tổn thương viêm hình thành tại mô ghép do đáp ứng của phức hợp hòa hợp tổ chức, gây ra hoại tử và phá hủy mô ghép. Thải ghép có thể được phân loại thành: thải ghép tối cấp, thải ghép cấp tính nhanh, thải ghép cấp tính, và thải ghép mạn tính, dựa trên bệnh nguyên, lâm sàng và bệnh sinh.

5.1. Thải ghép tối cấp (hyperacute rejection)

          Thải ghép tối cấp là thải ghép xảy ra trong vài phút tới vài giờ sau khi kẹp mạch máu của thận ghép được tháo ra. Bệnh sinh của thải ghép tối cấp là viêm mạch máu do cơ chế miễn dịch. Hiện tượng này xảy ra là do các yếu tố miễn dịch có sẵn trong huyết thanh người nhận, như độc tế bào, kháng thể kháng HLA lớp I (IgG đồng dạng), hoặc kháng thể kháng nhóm máu ABO (IgM đồng dạng). Các kháng thể này gắn lên bề mặt tế bào nội mạc động mạch của mảnh ghép, hoạt hóa bổ thể, dẫn tới tổn thương trầm trọng mạch máu, bao gồm cả huyết khối và tắc mạch ở mảnh ghép. Tế bào nội mạc mạch máu bị kích thích tiết ra yếu tố Willebrand gây kết dính và ngưng kết tiểu cầu. Hoạt hóa bổ thể, khởi phát quá trình đông máu, và giải phóng các chất trung gian gây viêm, làm mô ghép bị tổn thương thiếu máu. Thải ghép tối cấp xảy ra qua trung gian kháng thể kháng lại mảnh ghép, do cơ thể người nhận đã phơi nhiễm với kháng nguyên đồng dạng với kháng nguyên của mảnh ghép trước đó, do truyền máu hoặc do các cuộc ghép trước sinh ra.

             Biểu hiện của thải ghép tối cấp là hoại tử fibrin ở thành mạch, tạo thành huyết khối trong lòng mạch, xâm nhập nhiều bạch cầu đa nhân và hoại tử thiếu máu mô ghép. Thải ghép tối cấp cũng do kháng thể kháng nhóm máu ABO gây ra, khi không phù hợp nhóm máu giữa người nhận và người cho. Thận ghép đổi màu, xanh tím hoặc tái, cứng sau đó thậm chí bị vỡ. Biểu hiện trên xảy ra trong vòng vài phút sau khi tháo kẹp máu và thận ghép được cấp máu.

             Cho đến nay, chưa thể điều trị thành công thải ghép tối cấp. Có thể dự phòng được thải ghép tối cấp bằng làm các xét nghiệm chuẩn bị trước ghép, như nhóm máu ABO, phản ứng tiền mẫn cảm, phản ứng đọ chéo, để phát hiện các kháng thể kháng lại kháng nguyên của mảnh ghép có sẵn trong huyết thanh người nhận.

5.2. Thải ghép cấp tính nhanh (accelerated acute rejection)

             Thải ghép cấp tính nhanh là thải ghép xảy ra trong vòng vài ngày sau ghép (từ 24 giờ tới 4 ngày sau ghép). Thải ghép cấp tính nhanh xảy ra khi người nhận đã được mẫn cảm với kháng nguyên của mảnh ghép từ trước khi ghép. Nói chung thường do người nhận đã được cấy ghép mô tạng trước đây, nhưng cũng có thể do truyền máu, hoặc mang thai nhiều lần, thông qua tái hiện trí nhớ miễn dịch đã xảy ra trước đây. Thải ghép cấp tính nhanh cũng xảy ra khi người nhận thận được ghép thận lần hai cũng từ người cho sống cùng huyết thống. Týp thải ghép này có sự kết hợp giữa thải ghép tế bào và thải ghép qua trung gian miễn dịch.
              Thải ghép cấp tính nhanh khó điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch hiện có, và có thể làm mất chức năng mảnh ghép sớm.

5.3. Thải ghép cấp (acute rejection)

              Thải ghép cấp là thải ghép xảy ra từ ngày thứ 5 đến vài tuần sau ghép. Biểu hiện của thải ghép cấp là bệnh lý viêm hệ thống với nhiều triệu chứng như sốt, đau cơ, đau khớp. Nhiều triệu chứng trong hội chứng này là biểu hiện của giải phóng các cytokin (TNF, IL-I, IL-II, IFN-). Người ta thấy IL-II và IFN- tăng trong huyết thanh bệnh nhân trước khi phát triển các triệu chứng xâm nhập tế bào vào tổ chức kẽ thận điển hình. Chẩn đoán thải ghép cấp cần được làm tức thì để bắt đầu điều trị chống thải ghép và dự phòng mất chức năng mảnh ghép.

              Khoảng 90% thải ghép cấp là qua trung gian tế bào, những trường hợp này điều trị chống thải ghép cho kết quả thường tốt hơn là các trường hợp thải ghép qua trung gian kháng thể. Tế bào T-CD4 là tế bào khởi phát quá trình thải ghép, tế bào T-CD8 có vai trò muộn hơn. Người ta quan sát thấy các tế bào giết tự nhiên (tế bào NK) có chứa các hạt độc tế bào trong bào tương, chúng giải phóng các hạt này ra khỏi tế bào, gây ra tổn thương màng tế bào và chết tế bào theo chương trình ở các tế bào của mảnh ghép. 5-10% thải ghép cấp là qua trung gian kháng thể. Loại thải ghép này khó đảo ngược được bằng điều trị so với thải ghép qua trung gian tế bào. Kháng thể IgG đặc hiệu của người cho chống lại tế bào nội mạc mạch máu của người nhận, gây hoạt hóa bổ thể và dẫn tới tổn thương mạch máu của mảnh ghép. Người ta quan sát thấy xâm nhập vào mạch máu của mảnh ghép các tế bào lympho T, tế bào giết tự nhiên, tế bào bạch cầu đơn nhân. Hình ảnh viêm ống thận kết hợp với viêm mạch máu thấy trên các mẫu sinh thiết là đặc điểm của thải ghép cấp. Các trường hợp nặng thấy tắc các mạch máu và xuất huyết tổ chức kẽ thận.

5.4. Thải ghép mạn tính (chronic rejection)

             Thải ghép mạn tính xảy ra chậm sau vài tháng tới vài năm sau ghép, đặc trưng bởi xơ hóa cầu thận, teo ống thận, nứt vỡ màng nền cầu thận, xơ hóa kẽ thận, và tiến triển tới mất chức năng mảnh ghép. Bệnh sinh của thải ghép mạn chưa được hiểu biết đầy đủ, nhưng có thể có vai trò của cơ chế miễn dịch (phụ thuộc vào kháng nguyên ghép), và cơ chế không phải miễn dịch (không phụ thuộc vào kháng nguyên ghép). Quá trình phục hồi sau nhiều lần thải ghép cấp để lại các tổn thương xơ hóa thận. Tổn thương thải ghép mạn tính là týp đáp ứng mẫn cảm muộn, thiếu máu mạn tính và vai trò của thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporin. Tác dụng phụ của cyclosporin là gây ra xơ hóa mô thận.
Tổn thương thải ghép mạn thường không đáp ứng với phương pháp điều trị hiện có.

5.5. Cytomegalovirus và thải ghép

              Vai trò gây ra thải ghép của cytomegalovirus (CMV) đã được nhấn mạnh trong cả thải ghép cấp và thải ghép mạn. Thải ghép cấp muộn thường liên quan với nhiễm CMV. Nhiễm CMV gây ra tăng đáp ứng miễn dịch chung của cơ thể, tương tự như biểu hiện của thải ghép. Người ta đã phát hiện thấy nhiễm CMV làm tăng hoạt hóa các phân tử lớp I của phức hợp hòa hợp tổ chức, và làm tăng hoạt động của các phân tử kết dính. Nhiễm CMV thường thấy kết hợp với tăng hoạt hóa các tế bào lympho. Nhiễm CMV cấp làm sinh ra các kháng thể kháng tế bào nội mạc mạch máu, là nguy cơ gây ra thải ghép cấp và mạn tính. Trong giai đoạn nhiễm CMV hoạt động, sinh thiết thận ghép thấy có tổn thương tương tự như thải ghép.

6. Thuốc chống thải ghép sử dụng trong ghép thận
6.1. Cyclosporin

            Hiện nay cyclosporin có hai dạng bào chế là sandimum, và dạng mới thể sữa là neoral. Cyclosporin là một polypeptid vòng có phân tử lượng thấp, được chiết xuất từ nấm. Phân tử cyclosporin có 11 amino acid và có trọng lượng phân tử 1203 Da. Cyclosporin trung tính và không hòa tan trong nước, nhưng hòa tan trong các dung môi hữu cơ và lipid. Amino acid ở các vị trí 11, 1, 2, và 3 là các vị trí hoạt động ức chế miễn dịch. Cấu trúc vòng của thuốc cần thiết cho tác dụng ức chế miễn dịch của thuốc.

6.1.1. Cơ chế tác dụng

             Cyclosporin có tác dụng ức chế chọn lọc trên đáp ứng miễn dịch. Thuốc không ức chế hoạt động thực bào của bạch cầu đa nhân giống như corticoid, cũng không ức chế phân bào như azathioprin. Hiệu quả ức chế miễn dịch của cyclosporin phụ thuộc vào sự tạo thành phức hợp với protein receptor trong bào tương của tế bào là cyclophylin. Phức hợp này gắn với calcineurin làm ức chế hoạt động của calcineurin. Vì calcineurin có chức năng hoạt hóa phosphatase, là enzym phân giải lipid của protein điều hòa hoạt động của nhân (như ở tế bào T hoạt hóa), nên làm bất hoạt các gen có chức năng hoạt hóa của vài týp tế bào lympho T. Cyclosporin cũng tác động tới sự hình thành yếu tố chuyển dạng beta (TGF-Beta), và ức chế IL-II và tế bào T độc tế bào. Cyclosporin cũng có thể liên quan đến sự phát triển tế bào xơ ở mô kẽ, gây ra xơ hóa mô kẽ thận là đặc điểm của nhiễm độc cyclosporin. Cơ chế hoạt động của cyclosporin cũng tương tự như tacrolimus. Hiệu quả ức chế miễn dịch của cyclosporin liên quan với liều điều trị, khi calcineurin hoạt động giảm 50% là biểu hiện đáp ứng có hiệu quả.

6.1.2. Tác dụng không mong muốn

+ Nhiễm độc thận: là tác dụng không mong muốn quan trọng nhất của cyclosporin. Cyclosporin và tacrolimus là hai thuốc ức chế miễn dịch có cơ chế tác dụng tương tự nhau và cũng gây ra triệu chứng lâm sàng và bệnh sinh của nhiễm độc tương tự nhau. Biểu hiện chính là suy sụp chức năng của thận ghép.

+ Giảm dòng máu và mức lọc cầu thận chức năng: tác dụng không mong muốn này có liên quan với liều dùng cyclosporin. Người ta thấy thuốc gây co động mạch đến của cầu thận khi thực nghiệm trên động vật, và làm giảm mức lọc cầu thận. Rối loạn chức năng thận biểu hiện giống như suy thận trước thận, trong pha cấp tính cũng thấy chức năng ống thận bị tổn thương. Bình thường điều chỉnh vi tuần hoàn cầu thận liên quan với sự cân bằng giữa các yếu tố giãn mạch (nitric oxid, dopaminergic, prostaglandin) và các yếu tố co mạch (thromboxan A2). Cyclosporin gây co động mạch đến của cầu thận do tăng tạo ra chất co mạch thromboxan A2 từ chuyển hóa arachidonic acid. Cyclosporin cũng làm tăng sản sinh chất co mạch endothelin, người ta thấy nồng độ endothelin trong tuần hoàn tăng. Cyclosporin làm thay đổi dòng máu cầu thận, nhưng có thể làm đảo ngược được bằng sử dụng chất ức chế endothelin và kháng thể kháng endothelin. Cyclosporin cũng gây ra thiếu hụt sản sinh chất giãn mạch nitric oxid (NO) của tế bào nội mạc.

           Cyclosporin gây co thắt mạch thận, giảm mức lọc cầu thận, được biểu hiện lâm sàng bởi thận ghép chậm bình phục chức năng, chậm có nước tiểu sau tháo kẹp động mạch. Tác dụng phụ này phụ thuộc vào liều dùng cyclosporin. Nồng độ creatinin máu tăng do chậm bình phục chức năng thận, khó phân biệt với các nguyên nhân khác gây suy giảm chức năng thận ghép. Co mạch thận do cyclosporin có thể góp phần vào cơ chế nhiễm độc mạn tính cyclosporin, gây ra rối loạn chức năng thận trầm trọng khi điều trị kéo dài bằng cyclosporin.

+ Xơ hóa kẽ thận mạn tính: xơ hóa kẽ thận kết hợp với tổn thương động mạch của thận ghép là đặc điểm thường gặp ở người sử dụng cyclosporin kéo dài. Tổn thương này có thể gây tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối, đã được báo cáo ở bệnh nhân được ghép tim. Một số nghiên cứu kéo dài cho thấy, giảm liều cyclosporin có thể duy trì chức năng thận ổn định. Cơ chế cyclosporin gây xơ hóa mô kẽ thận, vẫn còn ít được hiểu biết. Các dấu hiệu từ các mẫu thực nghiệm trên động vật gợi ý xơ hóa kẽ thận mạn do cyclosporin có liên quan với angiotensin. Cyclosporin ảnh hưởng tới sản sinh TGF-alpha ở tế bào T, cho thấy có mối liên quan giữa hiệu quả ức chế miễn dịch và tác dụng độc với thận của cyclosporin.

Hình 22.8. Sơ đồ cơ chế tác dụng không mong muốn của cyclosporin (CsA)
(Theo Khanna A, Li B, Stenzel KH)

+ Bệnh vi mạch cấp tính: thể nhiễm độc máu của cyclosporin có thể do tác dụng trực tiếp của cyclosporin lên tế bào nội mạc mạch máu, gây ra hội chứng tan máu. Tăng ure máu có tiên lượng xấu với mảnh ghép. Biểu hiện lâm sàng có thể khó nhận ra và khó phân biệt với thải ghép mạch máu cấp.

+ Nhiễm độc cyclosporin ngoài thận: có thể gặp là nhiễm độc gan, biểu hiện tăng các enzym SGOT, SGPT, tăng bilirubin trong máu. Phì đại lợi, tăng lipid máu, rối loạn dung nạp glucose, đau đầu, đau xương, dễ nhiễm khuẩn, tăng acid uric máu.

6.2. Corticosteroid

               Corticosteroid là thuốc có vị trí quan trọng trong ghép thận, là thuốc được sử dụng để chống thải ghép đầu tiên. Mặc dù đã có hơn 50 năm kinh nghiệm sử dụng, nhưng phương pháp sử dụng như thế nào để đạt hiệu quả tốt nhất vẫn còn được bàn cãi. Người ta hy vọng rằng, với những thuốc ức chế miễn dịch mới có thể cho phép hạn chế phải sử dụng liều cao kéo dài corticosteroid để tránh các tác dụng không mong muốn của thuốc. Tất cả các mô của động vật có vú đều có receptors của corticosteroid trong các tế bào, và đều chịu tác động của corticosteroid, gồm các tác dụng đặc hiệu lên đại thực bào, tế bào lympho T, và tác dụng không đặc hiệu ức chế miễn dịch và chống viêm.

6.2.1. Cơ chế tác dụng

+ Ngăn chặn tổng hợp cytokin: hiệu quả ức chế miễn dịch quan trọng nhất của corticosteroid biểu hiện ở tác dụng ngăn chặn sự sản sinh các cytokin. Thuốc tan trong nước và lan tỏa trong các tế bào. Thuốc gắn với các receptors trong bào tương của tế bào ở vị trí phân tử protein 90kDa. Kết quả là phân tử protein gắn với corticosteroid tách ra, và phức hợp steroid-receptor này di chuyển vào nhân tế bào. Ở nhân tế bào, chúng gắn với DNA ở vị trí đáp ứng với glucocorticoid GRE (glucocorticoid response elements). GRE được quan sát thấy ở những vùng gen tổng hợp cytokin. Các vùng gen này khi được gắn với phức hợp steroid-receptor chúng bị ức chế và không tổng hợp được cytokin.
Corticosteroid ức chế tổng hợp và bài tiết các cytokin IL-I, IL-II, IL-III, IL-VI, yếu tố hoại tử khối u alpha và interferon gamma. Việc ngăn chặn tổng hợp IL-I, IL-IV ở các tế bào trình diện kháng nguyên có vai trò đặc biệt quan trọng, vì các cytokin này cung cấp các thông tin cho tế bào T hoạt hóa. IL-II tác động qua cả con đường trực tiếp và con đường gián tiếp, IL-I gây sốt, thường kết hợp với thải ghép cấp. Sốt được giải quyết nhanh khi dùng liều cao corticoid là một minh chứng cho điều này.

+ Tác dụng ức chế miễn dịch không đặc hiệu: corticosteroid gây tái phân bố các tế bào lympho từ khoang mạch máu trở về các mô lympho, ức chế sự di chuyển của monocyte tới vị trí viêm. Corticosteroid ức chế tổng hợp, giải phóng, và hoạt động của các chất hóa ứng động, là các tác nhân làm tăng tính thấm màng tế bào và gây giãn mạch. Mặc dù hiệu quả chống viêm ít quan trọng trong điều trị thải ghép cấp. Số lượng bạch cầu ở máu ngoại vi có thể tăng vài lần khi sử dụng liều cao corticoid.

6.2.2. Tác dụng không mong muốn

             Khi sử dụng liều cao kéo dài, corticosteroid gây ra nhiều biến chứng khác nhau, như hội chứng cursing, dễ nhiễm khuẩn, chậm liền vết mổ vết thương, chậm lớn ở trẻ em, loãng xương, hoại tử xương vô khuẩn, đục thủy tinh thể, rối loạn dung nạp glucose, giữ nước và tăng huyết áp, rối loạn tâm thần, loét đường tiêu hóa, tăng lipid máu, ăn nhiều và béo phì, nhiều trứng cá, suy tuyến thượng thận. Biến chứng của corticoid thay đổi khác nhau giữa các cá nhân. Để hạn chế biến chứng, cần dùng liều corticosteroid thấp nhất mà có hiệu quả điều trị.

6.3. Azathioprin

          Azathioprin (imuran) là chất kháng chuyển hóa, được sử dụng trong ghép cơ quan hơn 50 năm nay. Hiện nay, với sự có mặt của cyclosporin, vai trò của azathioprin không còn quan trọng như trước đây.

6.3.1. Cơ chế tác dụng

              Azathioprin có cấu trúc tương tự purin, thuốc đi vào tế bào và gắn với DNA. Azathioprin ức chế tăng sinh tiền tủy bào ở tủy xương, dẫn tới giảm số lượng monocyt trong tuần hoàn, và giảm khả năng monocyt chuyển thành macrophase. Vì vậy azathioprin ức chế mạnh đáp ứng miễn dịch ban đầu, có tác dụng phòng khởi phát thải ghép cấp. Azathioprin không có tác dụng điều trị ở giai đoạn thải ghép.

6.3.2. Tác dụng không mong muốn

              Tác dụng không mong muốn quan trọng nhất của azathioprin là tác dụng trên máu. Bệnh nhân được dùng thuốc liều đầu, đặc biệt khi dùng liều cao (lớn hơn hoặc bằng2 mg/kg trọng lượng cơ thể) có thể gây giảm số lượng tế bào máu ngoại vi, bao gồm cả ba dòng: hồng cầu, bạch cầu, và tiểu cầu, ít nhất trong vòng tháng đầu điều trị, những tháng sau tác dụng phụ này giảm nhẹ hơn. Khi giảm tiểu cầu và bạch cầu nặng, cần ngừng thuốc một thời gian dài mà không sợ nguy cơ cao gây ra thải ghép. Nếu bệnh nhân chỉ được dùng azathioprin đơn độc mà phải ngừng thuốc hơn 2-3 ngày, cần dùng cyclosporin thay thế. Không cần thiết phải duy trì số lượng bạch cầu thấp thuốc mới có tác dụng ức chế miễn dịch. Số lượng bạch cầu cần được theo dõi chặt chẽ, đặc biệt khi giảm liều hoặc ngừng corticoid.

                Azathioprin có thể gây ra viêm gan và viêm đường mật, biểu hiện bằng tăng các enzym SGOT, SGPT, và tăng bilirubin máu. Cần phải giảm liều hoặc ngừng sử dụng azathioprin khi có dấu hiệu rối loạn chức năng gan. Viêm tụy cũng có thể xảy ra, nhưng hiếm gặp.

6.4. Kháng thể đơn clon và đa clon

             Các kháng thể đa clon khác nhau, như globulin kháng tế bào lympho ALG (anti lymphocyte globulin), huyết thanh kháng tế bào lymphoblast, và globulin kháng tế bào tuyến ức ATG (anti thymocyte globulin), đã được dùng trong ghép tạng hơn 30 năm nay. Các kháng thể đa clon có tác dụng trong dự phòng và điều trị thải ghép.

6.4.1. Kháng thể đơn clon OKT3 (orthoclon OKT3)

                 OKT3 là một kháng thể đơn clon, trực tiếp chống lại kháng nguyên CD3 ở tế bào T. Thuốc có hiệu quả cao, nhưng cũng tiềm tàng khả năng nhiễm độc. Sự ra đời của OKT3 là sự kiện có tầm quan trọng trong điều trị thải ghép kể từ khi có cyclosporin. Thuốc thường được dùng để điều trị khi có thải ghép kháng steroid, nhưng cũng dùng rất có hiệu quả trong điều trị thải ghép, và dự phòng thải ghép.

6.4.1.1. Cơ chế tác dụng

                  OKT3 là một globulin miễn dịch có tác dụng đặc hiệu lên tế bào lympho T của người. Thuốc gắn với một tiểu đơn vị 20 kDa của phức hợp CD3, là một phần của receptor tế bào T, làm tế bào T bất hoạt. Trong vòng một giờ sau khi gắn kết, tế bào T bị loại khỏi vòng tuần hoàn, tập trung vào hệ thống lưới võng mô và bị hủy. OKT3 cũng ức chế chức năng của tế bào T giết tự nhiên ở mảnh ghép, tế bào có vai trò quan trọng trong đáp ứng thải ghép.

                   Đi kèm với việc loại T-CD3 ra khỏi tuần hoàn, các tế bào T có dấu ấn bề mặt khác như CD4, CD8, CD11, cũng bị loại khỏi vòng tuần hoàn. Sau vài ngày, các tế bào T lại tái xuất hiện trong tuần hoàn, gồm CD4, CD8, và CD11, nhưng không có CD3. Do đó, sự có mặt trở lại của các tế bào T này trong tuần hoàn cũng không có hiệu quả. Tế bào T-CD3 có thể tái xuất hiện trở lại tuần hoàn muộn, sau 10 ngày ngừng OKT3.

6.4.1.2. Tác dụng không mong muốn

                    Khi dùng OKT3 có thể gây ra các phản ứng của cơ thể đe đọa cuộc sống bệnh nhân trong ngày đầu điều trị. Xảy ra phản ứng là vì các tế bào T giải phóng ra một loạt các cytokin, như yếu tố hoại tử khối u (TNF), IL-II, interferon gamma. Thuật ngữ “hội chứng giải phóng cytokin” đã được dùng để mô tả sự kiện lâm sàng này.

+ Sốt và ớn lạnh xảy ra sau liều đầu, hầu như gặp ở tất cả các bệnh nhân. Sốt thường xảy ra sau tiêm 15 phút, nhưng có thể chậm sau vài giờ. Liều thứ hai, thứ ba, sốt yếu đi, mặc dù một số bệnh nhân vẫn sốt vài ngày. Bệnh nhân được điều trị bằng OKT3, hệ miễn dịch bị ức chế, do đó sốt do nhiễm khuẩn cũng dễ xảy ra và cần được chẩn đoán phân biệt. Nếu sốt kéo dài sau hai hoặc ba liều hoặc muộn hơn, cần lưu ý nguyên nhân nhiễm khẩn.

+ Phù phổi: phù phổi thường phát triển nhanh. Phù phổi không do tim có thể xảy ra sau liều đầu hoặc liều thứ hai. Vì vậy, cần hạn chế dịch và nên lọc máu trước khi điều trị OKT3 để loại bớt dịch. Tiếp sau liều đầu, việc hạn chế dịch có thể được nới lỏng. Bệnh nhân có thể bị tụt huyết áp và mất nước do sốt, ỉa chảy, và hạn chế dịch trước đó.

+ Nhiễm độc thận: chức năng thận giảm, nồng độ creatinin huyết thanh tăng, có thể xảy ra trong những ngày đầu điều trị bằng OKT3, một số bệnh nhân cần được lọc máu. Suy giảm chức năng thận là do giảm dòng máu thận, vì các cytokin được giải phóng khi OKT3 tác động lên tế bào T. Huyết khối mạch máu xảy ra ở mảnh ghép sau dùng OKT3 cũng đã được mô tả, có lẽ do OKT3 gây hoạt hóa hệ đông máu.

+ Biến chứng thần kinh: biến chứng thần kinh có thể xảy ra trong thời gian sử dụng OKT3, mức độ thay đổi từ nhẹ như đau đầu, đến nặng như bệnh lý não. Biến chứng nặng thường xảy ra khi sử dụng OKT3 để đề phòng thải ghép ở bệnh nhân có thận ghép chậm phục hồi chức năng.

+ Nhiễm khuẩn: thường gặp là nhiễm CMV, có thể xảy ra muộn sau khi điều trị bằng OKT3. Những người nhận thận đã có nhiễm CMV từ trước khi ghép, đặc biệt có nguy cơ cao bùng phát hoạt động của CMV.

+ Thải ghép tái diễn: có thể xảy ra tới 60% số bệnh nhân được điều trị bằng OKT3, nhưng thường nhẹ và có thể kiểm soát được bằng methylprednisolon truyền tĩnh mạch kiểu xung liều trung bình. Thải ghép tái diễn thường xảy ra khi T-CD3 tái xuất hiện trở lại trong tuần hoàn, do đó cần duy trì nồng độ cao cyclosporin trong máu.

+ Bệnh tăng sinh lympho sau ghép: phát triển các u lympho ở bệnh nhân sau ghép đã được báo cáo, nhưng với tỉ lệ thấp. Sử dụng lặp lại OKT3 hoặc các kháng thể đa clon, có thể gây ra các u lympho tế bào B, thường xuất hiện vài tháng sau ghép. Những bệnh nhân bị nhiễm Epstein-Barr virus (EBV) mà có kháng thể kháng EBV âm tính trước ghép, có nguy cơ bị u lympho cao.

6.4.2. Kháng thể đa clon

          Kháng thể đa clon được sản suất từ huyết thanh ngựa, hoặc huyết thanh thỏ mẫn cảm với tế bào lympho của người, gồm các gamma globulin kháng lympho bào. Kháng thể đa clon có hiệu quả phòng thải ghép trong giai đoạn sớm sau ghép và sử dụng trong điều trị thải ghép kháng steroid.

6.4.2.1. Cơ chế tác dụng

          Cơ chế tác dụng của kháng thể đa clon khó xác định. Sau khi sử dụng, số lượng tế bào lympho ở máu ngoại vi giảm, đặc biệt là tế bào lympho T, chúng bị ly giải trong hệ thống lưới võng mô.

6.4.2.2. Tác dụng không mong muốn

          Hầu như tác dụng không mong muốn của kháng thể đa clon kháng lympho bào có liên quan đến số lượng lớn protein lạ được đưa vào cơ thể. Thường gặp là cảm giác ớn lạnh, sốt, đau khớp. Đôi khi thuốc gây ra phản ứng dị ứng, triệu chứng giống như bệnh huyết thanh.

6.5. Tacrolimus

         Thuốc được thử nghiệm lâm sàng nhiều trong ghép gan, và tỏ ra có hiệu quả tương tự cyclosporin, thuốc làm giảm thấp tỉ lệ thải ghép cấp. Tacrolimus tác dụng ức chế miễn dịch tương tự cyclosporin, ức chế tế bào T làm giảm giải phóng IL-II và các cytokin khác giống như cyclosporin. Tacrolimus gắn đặc hiệu với protein receptor trong bào tương tế bào. Phức hợp tacrolimus-receptor gây ức chế hoạt động của calcineurin, do đó làm thiếu hụt phosphatase. Tacrolimus gây ra tác dụng phụ tương tự cyclosporin.

6.6. Mycophenolat mofetin

          Mycophenolat mofetin (cellcep) ức chế enzym inosin monophosphate dehydrogenase (IMPDH), là enzym tổng hợp purin và catalyzes để tạo thành guanosin nucleotid từ inosin. Giảm guanosin nucleotid dẫn tới kháng chọn lọc quá trình tăng sinh tế bào lympho. Vì vậy cellcep là thuốc kháng chuyển hóa chọn lọc, chúng ngăn chặn sự tăng sinh của tế bào lympho T và B, ức chế tạo thành kháng thể, và ức chế hoạt động của tế bào T độc tế bào. Cellcep cũng ức chế các phân tử kết dính trên tế bào T, vì vậy làm giảm gắn tế bào T lên tế bào nội mạc mạch máu.
Tác dụng phụ có thể gặp là đau khớp, ỉa chảy, xảy ra ở 1/3 số bệnh nhân, viêm thực quản và viêm dạ dày xấp xỉ 5% số bệnh nhân. Hầu hết các triệu chứng trên hết đi khi giảm liều thuốc.

6.7. Sirolimus

          Sirolimus (rapamun) có cấu trúc tương tự rapamycin, một kháng sinh thuộc họ macrolid. Thuốc có tác dụng chống thải ghép do gắn với protein trong bào tương tế bào giống như tacrolimus. Tuy nhiên, thuốc không gây chẹn calcineurin mà làm các cytokin giảm khả năng kích thích tế bào T phân chia ở giai đoạn G1 tới giai đoạn S của chu kỳ phân bào.

Nguồn: Hà Hoàng Kiệm. Thận học lâm sàng. NXB YH. 2010.
 

CHIA SẺ BÀI VIẾT