Bàn luận nhân một trường hợp trẻ bị bệnh hiếm gặp phát hiện ở Việt Nam (Bệnh Phì đại màng xương trẻ em - bệnh Caffey)
PGS.TS. Hà Hoàng Kiệm, BV 103.
“Cháu Nguyễn Minh Bảo (xã Vân Trục, huyện Lập Thạch, tỉnh Vĩnh Phúc), ngay sau khi sinh đã thấy chân, tay bé có những chỗ bị sưng từng cục nhỏ, sờ nắn đau, da chỗ sưng bình thường không đỏ. Cháu hay quấy khóc cả khi bế ẵm, thường sốt nhẹ 38 độ. Cháu đã được đưa đi khám ở nhiều bệnh viện, cả các bệnh viện tuyến trung ương nhưng vẫn chưa phát hiện ra bệnh. Khi bé tròn 3 tháng tuổi, cháu được đưa đến Phòng khám đa khoa từ thiện Chùa Hà Tiên (xã Định Trung, thành phố Vĩnh Yên, Vĩnh Phúc) được Tiến sĩ, bác sĩ Nguyễn Thị Thu Hà cho bé chụp X-quang, rồi tỉ mỉ ngồi viết bệnh án và gửi sang Pháp nhờ nghiên cứu, đồng thời liên hệ với một số giáo sư, tiến sĩ y khoa đang làm việc tại các bệnh viện hàng đầu của Việt Nam. Khi được Tiến sĩ, bác sĩ Hoàng Ngọc Sơn cùng đoàn bác sĩ từ thiện Bệnh viện Việt Đức khám, phát hiện ra bệnh của cháu có tên gọi Caffey Disease, một loại bệnh hiếm gặp trên thế giới, hiện nay chưa có loại thuốc để chữa trị. Đến 18 tháng tuổi, sau gần một năm điều trị và tuân thủ phác đồ luyện tập, hướng dẫn của bác sĩ, bé Bảo hồi phục rất tốt, có thể chạy nhảy, không còn tình trạng đau đớn như ban đầu, thể trạng phát triển bình thường”. Đoạn bài báo trên được trích từ Nguồn: http://baovinhphuc.com.vn/xa-hoi/tin-tuc/32290/diem-tua-cua-nhung-benh-nhan-yeu-the.html. Thứ Sáu, 29/07/2016.
Tôi đến thăm cháu tại nhà vào chiều ngày 10.9.2016, bây giờ cháu đã được 18 tháng tuổi. Nhìn cháu hiếu động, có thể chất và trí tuệ phát triển bình thường như bao đứa trẻ khác. Cháu chạy nhảy và đùa nghịch cùng các em bình thường. Ông ngoại cháu nói chỉ thỉnh thoảng cháu hay đi nhón gót, nhưng khi quát cháu thì cháu lại đi bình thường. Khám sơ bộ tim phổi, ổ bụng không có gì bất thường. Các xương sườn lồng ngực phía trước có chỗ còn gồ cao ấn không đau, sờ nắn tứ chi bình thường, không còn các nốt nổi cục như trước, chiều dài hai tay và hai chân cân đối.
Dưới đây là hình ảnh X-quang hệ xương của bé Bảo lúc 3 tháng tuổi và 18 tháng tuổi tôi chụp lại trong hồ sơ của cháu. Nguồn Hà Hoàng Kiệm.
Hình 1. Xương cẳng chân phải của cháu Bảo khi 3 tháng tuổi.
Hình 2. Xương cẳng chân trái của cháu Bảo khi 3 tháng tuổi.
Hình 3. Xương đùi và cẳng chân phải của cháu Bảo khi 3 tháng tuổi.
Hình 4. Xương đùi và cẳng chân trái của cháu Bảo khi 3 tháng tuổi.
Hình 5. Xương cánh tay và cẳng tay trái của cháu Bảo khi 3 tháng tuổi.
Hình 6. Xương đùi và cẳng chân của cháu Bảo khi 18 tháng tuổi. Phì đại màng xương không còn nhưng xương chày vẫn bị cong.
Hình 7. Xương cánh tay và cẳng tay phải của cháu Bảo khi 18 tháng tuổi. Phì đại màng xương không còn nhưng xương quay vẫn bị cong.
Tìm hiểu về Bệnh Caffey (Infantile cortical hyperostosis: phì đại màng xương trẻ nhỏ)
1. Đại cương
1.1. Khái niệm
Bệnh phì đại màng xương ở trẻ nhỏ (bệnh Caffey) là bệnh lý của hệ xương, xảy ra ở trẻ dưới 5 tháng tuổi. Biểu hiện lâm sàng bằng ba hội chứng: Viêm màng xương và mô mềm lân cận, kích thích khó chịu, phì đại màng xương. Bệnh có thể bẩm sinh hoặc xảy ra sau sinh, thường tự khỏi trong khoảng 18 – 24 tháng tuổi nhưng có thể kéo dài nhiều năm, đe dọa nghiêm trọng sự phát triển hệ xương, để lại di chứng và gây tàn phế.
1.2. Lịch sử
Hình 8. John Caffey (1895-1978).
John Caffey (1895-1978), ông sinh ra ở bang Utah, Ấn Độ, tiến sĩ chuyên ngành X-quang, ông được coi là cha đẻ của chuyên ngành X-quang nhi, đã mô tả bệnh này lần đầu tiên vào năm 1945. Ông mô tả một nhóm trẻ với biểu hiện ban đầu sưng các mô mềm và phì đại màng xương trong bộ xương, phát hiện trong 3 tháng đầu tiên của cuộc sống.
1.3. Dịch tễ
Đây là một bệnh hiếm gặp, gặp với tỉ lệ 3/1000 trẻ dưới 5 tháng tại Hoa Kỳ, không có sự khác biệt giữa các chủng tộc hay giới tính. Hầu hết các trường hợp xảy ra trước 5 tháng tuổi. Có hai hình thức biểu hiện là bẩm sinh hoặc xảy ra sau sinh. Khoảng 24% trẻ bị bệnh là bẩm sinh, độ tuổi trung bình được phát hiện trong khoảng 6-8 tuần tuổi. Các trường hợp bệnh xảy ra sau sinh thường tản phát, độ tuổi trung bình lúc phát hiện là 9 – 11 tuần tuổi.
1.4. Nguyên nhân
Đến nay, nguyên nhân gây bệnh vẫn chưa rõ ràng. Một số giả thuyết được đưa ra như sau:
- Sự khiếm khuyết của gen COL1A1 (Collagen Type 1, alpha 1)
Hình 9. Cấu trúc của gen COL1A1.
Gen COL1A1 mã hóa tổng hợp chuỗi pro-Alpha 1 của collagen type1. Chuỗi pro-Alpha 1 kết hợp với chuỗi chuỗi pro-Alpha 2 để tạo thành collagen type 1. Collagen type 1 là thành phần chính của collagen trong các cấu trúc cơ, xương, gân, da, các màng của mắt.
Các gen COL1A1 nằm trên nhánh dài (q) của nhiễm sắc thể 17, giữa vị trí 21,3 và 22,1, từ cặp base 45.616.455 đến 45.633.991. Đột biến ở gen COL1A1 thường gây ra các bệnh lý sau:
+ Hội chứng Ehlers-Danlos, trật khớp hông bẩm sinh. Chuỗi pro-alpha 1 của collagen type 1 được thay thế bởi một phân tử khác. Các mô rất giàu collagen type 1, chẳng hạn như da, xương, gân, bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi này. Trong hội chứng Ehlers-Danlos cổ điển, đột biến này cho thấy các axit amin cysteine thay thế cho axit amin arginine ở vị trí 134 làm phá vỡ cấu trúc của sợi collagen.
+ Bệnh xương dễ gãy, type I. bệnh xương dễ gãy là rối loạn phổ biến nhất gây ra bởi đột biến ở gen COL1A1. Các bản sao gen bị đột biến không tạo ra bất kỳ chuỗi pro-alpha1 (I) nào. Vì chỉ có một bản sao của gen chỉ đạo các tế bào tổng hợp chuỗi pro-alpha 1, các tế bào ở những người bị rối loạn này chỉ có một nửa số lượng bình thường của collagen, kết quả là xương mỏng manh dễ gãy và kèm theo các triệu chứng khác nữa.
+ Bệnh xương dễ gãy, type II. Nhiều loại khác nhau của các đột biến ở gen COL1A1 có thể gây ra bệnh xương dễ gãy type II. Những đột biến này có thể thiếu mảnh của gen COL1A1 hoặc amino axit bị thay thế, trong đó axit amin glycine được thay thế bằng một axit amin trong chuỗi protein. Đôi khi một đầu của gen (gọi là C-terminus) bị thay đổi. Tất cả những thay đổi này ngăn chặn việc sản xuất collagen trưởng thành bình thường, kết quả là gây ra bệnh xương dễ gãy type II.
+ Osteogenesis imperfecta, type III: Bệnh xương dễ gãy, type III. Các đột biến ở gen COL1A1 có thể dẫn đến việc sản xuất một protein mất phân đoạn, làm cho nó không được sử dụng để sản xuất collagen. Đột biến khác khi axit amin glycine được thay thế bằng một axit amin khác trong chuỗi pro-alpha1, ức chế sự tương tác cần thiết giữa các chuỗi protein cuối cùng Type I tạo thành các cấu trúc ropelike ba sợi collagen trưởng thành. Những thay đổi này ảnh hưởng đến các mô rất giàu collagen type I, chẳng hạn như da, xương, răng và dây chằng, dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh xương dễ gãy type III.
+ Bệnh xương dễ gãy, type IV: Một số loại khác nhau của các đột biến ở các gen COL1A1 là nguyên nhân của bệnh xương dễ gãy IV. Những đột biến này có thể liên quan đến mảnh còn thiếu của gen COL1A1 hoặc thay đổi trong cặp cơ sở (các khối xây dựng của DNA). Những thay đổi gen gây ra một loại protein bị mất phân đoạn hoặc được thay thế bằng một amino acid khác. Cụ thể, các axit amin glycine được thay thế bằng một axit amin khác. Tất cả những thay đổi này ảnh hưởng đến sự hình thành các phân tử collagen trưởng thành ba sợi và ngăn chặn việc sản xuất các loại collagen trưởng thành, kết quả là gây ra bệnh xương dễ gãy Type IV.
+ Loãng xương. Loãng xương là tình trạng xương dần giòn hơn và dễ bị gãy. Một biến đổi trong gen COL1A1 sẽ làm gia tăng nguy cơ phát triển bệnh loãng xương. Biến đổi cụ thể tại Sp1 có liên quan với tăng nguy cơ khối lượng xương thấp và xương cột sống bị gãy, vì những thay đổi của phân tử protein collagen type 1 Alpha1 được sản xuất từ một bản sao của gen COL1A1 khiếm khuyết. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng phụ nữ có biến dị di truyền đặc biệt tại Sp1 có nhiều khả năng bị bệnh loãng xương hơn là phụ nữ không có biến đổi này.
Bệnh Caffey bẩm sinh được cho là có bất thường của gen COL1A1.
- Có quan điểm cho rằng do nhiễm siêu vi, dị ứng sữa bò, sử dụng thuốc ức chế tiết prostaglandin E1 và E2 (các thuốc nhóm non-steroid) để điều trị bệnh còn ống động mạch ở trẻ sơ sinh có vai trò trong gây bệnh Caffey.
1.5. Sinh bệnh học
Trong giai đoạn đầu của bệnh phì đại màng xương trẻ em, sinh thiết cho thấy viêm màng xương và mô mềm lân cận. Giai đoạn muộn, màng xương vẫn còn dày, tổ chức dưới xương thấy các lá xương chưa trưởng thành, trong khi tủy xương bình thường chứa mô liên kết và mạch máu. Cuối cùng các viêm nhiễm và thay đổi màng xương, tổ chức dưới màng xương được sửa chữa dần trở lại bình thường.
X-quang ban đầu cho thấy các lớp màng xương dày. Màng xương có thể gộp cả thân xương, gây tăng đường kính của xương. Theo thời gian, màng xương mới và mật độ xương tăng. Cuối cùng xương được sửa chữa và trở lại cấu trúc bình thường khi trẻ khoảng 2 tuổi.
2. Lâm sàng và cận lâm sàng
2.1. Khởi phát
Bệnh Caffey có đặc điểm chỉ khởi phát ở trẻ em trong độ tuổi từ mới sinh đến 5 tháng tuổi.
2.2. Triệu chứng
- Biểu hiện bởi ba hội chứng:
+ Hội chứng viêm: thường sốt nhẹ, kéo dài dai dẳng, bị sưng mô mềm vùng màng xương tổn thương ở một hay nhiều nơi thường ở mặt, vùng dưới hàm, tay chân…, sờ có cảm giác đau. Vùng bị sưng không nóng, không thay đổi màu da, không gây sưng hạch lân cận và không diễn tiến hóa mủ. Dấu hiệu sưng thường kéo dài vài tuần đến vài tháng, làm trẻ kém cử động, khóc nhiều hơn khi được di chuyển, và ngay cả khi được bế ẵm. Những đợt sưng tái đi tái lại ở vị trí cũ hoặc có khi xuất hiện ở vị trí mới, kéo dài nhiều tháng (7-18 tháng) gây biến dạng như khuôn mặt mất cân đối, cong tay chân, vẹo cột sống. Di chứng trên hệ cơ và vận động sẽ làm trẻ bị tàn phế.
+ Hội chứng kích thích: Biểu hiện hay quấy khóc, khó dỗ nín, khó ngủ.
+ Hội chứng tổn thương xương: phát hiện bằng chụp X-quang hệ xương.
Các xương thường bị tổn thương là các xương dẹt: hàm dưới (75% bệnh nhi), xương đòn, xương sườn (đặc biệt là các vòm bên), xương bả vai, xương sọ, và xương hông. Khi xương hàm dưới bị ảnh hưởng, trẻ sơ sinh có thể từ chối không ăn, dẫn đến chậm phát triển.
Các xương ống thường ảnh hưởng nhiều nhất là xương xương trụ, xương chày thường không đối xứng.
Các xương hiếm khi bị ảnh hưởng là các xương đốt sống, xương cổ tay, xương cổ chân, và xương đốt ngón. Có thể phân bố đối xứng hoặc không đối xứng.
Trên X-quang thấy từng vùng màng xương bị phì đại thành nhiều lớp, lớp dưới màng xương kém phát triển hòa cùng màng xương phì đại nên đường viền xương không liên tục. Xương dài có thể cong.
Hình 10. Hình trái: X quang trước sau hộp sọ cho thấy xơ cứng khổng lồ của xương sọ kết hợp với phì đại màng xương ở xương hàm dưới. Hình phải: Phía trước của hàm dưới cho thấy mô mềm sưng (mũi tên dưới bên phải), dày màng xương hàm dưới và tổ chức dưới màng xương hình thành xương mới (2 mũi tên giữa bên phải), tăng sinh xương nhẹ hàm dưới bên trái (mũi tên trên trái). Nguồn:Courtesy of Clifton Leftridge, Jr, MD. Courtesy of Clifton Leftridge, Jr, MD.
Hình 11. Hình trái: Nhìn phía trước cho thấy dày màng xương của xương hàm dưới, giống như như một đường viền đôi của màng xương do sự hình thành xương mới ở tổ chức dưới màng xương. Hình phải: X-quang ngực cho thấy phì đại màng xương của xương sườn 9 và xương sườn thứ 10 ở bên phải.
- Các xét nghiệm khác:
+ Số lượng hồng cầu và nồng độ huyết sắc tố: thường thiếu máu nhẹ.
+ Tốc độ lắng hồng cầu (ESR) thường tăng.
+ Nồng độ phosphatase kiềm (ALP) thường cao.
+ Các xét nghiệm khác trong giới hạn bình thường.
- Các giai đoạn lâm sàng:
+ Giai đoạn sớm:
Giai đoạn đầu được đặc trưng bởi một phản ứng viêm cấp tính vùng phì đại màng xương gồm phù nề và thâm nhiễm tế bào, tiếp theo là phì đại màng xương. Quá trình viêm có thể mở rộng vào các mô mềm xung quanh.
+ Giai đoạn bán cấp:
Trong giai đoạn bán cấp tính, triệu chứng viêm giảm, màng xương dày, quá trình cốt hóa sau đó phát triển. Bên dưới màng xương, lớp xương non được hình thành, lắng đọng calci có thể xảy ra trong các mô mềm lân cận.
+ Giai đoạn cuối:
Giai đoạn cuối biểu hiện tổn thương ở các xương ngoại biên được sửa chữa, bắt đầu dọc theo bề mặt bên trong và mở rộng ra bên ngoài, sửa chữa màng xương cũng được quan sát thấy.
2.3. Chẩn đoán
- Chẩn đoán xác định căn cứ vào lâm sàng và hình ảnh X-quang.
Do sưng mô ở sâu nên có khi bệnh không lộ rõ ra ngoài trong lần khám đầu tiên, thường chỉ phát hiện khi khám và theo dõi cẩn thận, đặc biệt là khi có dấu hiệu kém cử động ở vùng xương bị bệnh, trẻ quấy khóc khi được ẵm bồng. Phải làm xét nghiệm chụp X-quang hệ xương mới có thể chẩn đoán được vì những xét nghiệm sinh học thay đổi không đặc hiệu. Tổn thương nhiều xương trên phim X-quang là bằng chứng duy nhất giúp chẩn đoán, bao gồm hình ảnh đường đôi vỏ xương, dính vào màng ngoài xương, đặc xương, tủy xương mỏng đi.
Bệnh tuy không nguy hiểm đến tính mạng trong giai đoạn cấp nhưng gây khó chịu kéo dài, chẩn đoán ban đầu gặp nhiều khó khăn nên thường phải làm nhiều xét nghiệm lặp đi lặp lại, chữa trị ở nhiều nơi gây tốn kém cho gia đình mà kết quả rất hạn chế.
- Chẩn đoán phân biệt:
+ Viêm tủy xương.
+ Chấn thương.
+ Thừa vitamin A.
+ Tăng phosphat máu.
+ Sử dụng thuốc ức chế tiết prostaglandin E1 and E2 (các thuốc nhóm non-steroid) để điều trị bệnh còn ống động mạch ở trẻ sơ sinh.
+ Nhiễm khuẩn (bao gồm cả bệnh giang mai)
+ Di căn u nguyên bào thần kinh.
Có thể loại trừ các bệnh khác dựa trên độ tuổi hẹp sau sinh, bộ ba hội chứng: viêm, kích thích và tổn thương xương, sự hiện diện của tổn thương xương hàm dưới.
2.4. Điều trị
Trong đa số các trường hợp, chỉ cần điều trị triệu chứng như dùng thuốc hạ nhiệt, giảm đau trong giai đoạn cấp. Đối với dạng lâm sàng nặng, trẻ đau nhiều, có thể dùng corticoids ngắn ngày để làm tăng quá trình lành tổn thương ở cơ xương.
Trẻ bệnh Caffey thường bú kém nên vấn đề chăm sóc dinh dưỡng rất quan trọng. Nên tăng số lần cho trẻ bú và kéo dài thời gian mỗi lần bú mẹ. Nếu trẻ bú không đủ, có thể vắt sữa và cho trẻ uống bằng muỗng. Sau khi trẻ khỏi bệnh, cần tăng lượng sữa và số lần bú để giúp trẻ phục hồi dinh dưỡng. Khi xuất viện, cần phát hiện những dấu hiệu tái phát. Trẻ cần được tiếp tục theo dõi đến khi hồi phục hoàn toàn.
2.5. Tiên lượng
Bệnh thường tự khỏi mà không cần điều trị. Khi trẻ được 2 tuổi các triệu chứng lâm sàng và dấu hiệu tổn thương xương trên X-quang trở về bình thường. Trẻ vẫn phát triển thể chất và trí tuệ bình thường.
Một số trường hợp có thể để lại dị tật lâu dài của xương có liên quan, bao gồm cả cong vẹo xương và chiều dài không cân đối của chân tay nhưng hiếm.
