Thuốc cường tim kinh điển và các thế hệ thuốc mới
Tóm tắt
Thuốc cường tim là biện pháp cơ bản điều trị cấp cứu sốc tim trong nhiều thập niên. Suy tim và sốc tim là hội chứng lâm sàng được đặc trưng bởi sự suy giảm sức co bóp cơ tim.
Tuy thuốc cường tim có tác dụng làm tăng thể tích nhát bóp nhưng có nhiều bằng chứng cho thấy nó cũng làm tăng tỉ lệ tử vong do làm tăng nhịp tim, tăng cường sử dụng ôxy cơ tim dẫn đến rối loạn nhịp tim và thiếu máu cơ tim. Vì vậy, yêu cầu cấp thiết phải tạo ra những thuốc cường tim thế hệ mới mà không có các tác dụng phụ nói trên. Trong bài tổng quan này chúng tôi sẽ mô tả cơ chế tác dụng và ứng dụng trong lâm sàng của một số thuốc cường tim kinh điển thường được sử dụng trong lâm sàng và cung cấp những thông tin cập nhật về các thế hệ thuốc cường tim mới. Đây là một hướng nghiên cứu có nhiều triển vọng về những thế hệ thuốc cường tim mới mà không làm tăng nhu cầu tiêu thụ ôxy của cơ tim.
Thuốc cường tim lần đầu tiên được biết đến năm 1775 khi bác sỹ người Anh Withering lần đầu tiên ứng dụng trong lâm sàng để điều trị suy tim. Thuốc cường tim được định nghĩa là thuốc tăng cường co bóp của cơ tim mà không ảnh hưởng đến nhịp tim và điều kiện tải của tim. Tuy nhiên, nhịp tim và điều kiện tải của tim thường xuyên thay đổi trong bệnh cảnh suy tim đặc biệt là ở những bệnh nhân suy tim có sử dụng thuốc cường tim. Rất nhiều thuốc cường tim làm tăng nhịp tim và một số thuốc có tính chất giãn mạch trực tiếp hoặc gián tiếp. Vì vậy, một phần sự cải thiện khả năng co bóp của tim là do sự thay đổi về tính chất làm tăng nhịp tim và thay đổi điều kiện tải của các thuốc cường tim.
Ngày nay, thuốc cường tim thường xuyên được sử dụng tại các đơn vị chăm sóc tích cực (ICU) để duy trì huyết động cho những bệnh nhân suy tim giai đoạn mất bù như một liệu pháp điều trị thay thế tim. Truyền thuốc vận mạch đường tĩnh mạch cũng được chỉ định cho những bệnh nhân có suy thất trái cấp mà có dấu hiệu hoặc triệu chứng của tổn thương cơ quan đích do sự suy giảm tưới máu. Tuy nhiên, việc sử dụng các thuốc vận mạch còn gây nhiều tranh cãi với lý do là thuốc vận mạch làm tăng nguy cơ bệnh suất và tử suất. Những lý do gây lo ngại bao gồm rối loạn nhịp tim, thiếu máu cơ tim, và trong một số trường hợp là do huyết áp thấp. Cơ sở dữ liệu lớn nhất chứng minh thuốc vận mạch làm tăng tỉ lệ tử vong là nghiên cứu sổ bộ ADHERE trong đó việc sử dụng thuốc vận mạch ngắn hạn làm tăng tử vong trong bệnh viện.
Mặc dù có các bằng chứng rõ ràng cho thấy điều trị bằng thuốc vận mạch làm tăng nguy cơ tử vong nhưng trong một số trường hợp việc sử dụng dopamine, dobutamine, milrinone hoặc noradrenaline là biện pháp cần thiết để cứu sống bệnh nhân. Một ví dụ điển hình là những trường hợp bệnh nhân nhập viện trong tình trạng suy tim cấp có dấu hiệu hoặc triệu chứng rõ ràng của suy giảm tưới máu cơ quan và dùng thuốc vận mạch đường tĩnh mạch ngắn hạn là biện pháp khẩn cấp để tăng tưới máu cơ quan quan trọng. Mặc dù hiện nay các biện pháp cơ học khác như bóng đối xung động mạch chủ (IABP), trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO), thiết bị cơ học hỗ trợ thất trái (LVAD)… được sử dụng nhiều trong lâm sàng để là tăng cung lượng tim và huyết áp nhưng các thiết bị cơ học này chỉ được sử dụng trong những hoàn cảnh đặc biệt chẳng hạn như bệnh nhân chờ ghép tim hoặc chờ các quyết định điều trị quan trọng khác. Một ví dụ cho điều này là những bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp được đặt bóng đối xung để chuẩn bị can thiệp tái tưới máu, tuy nhiên trong phần lớn các trường hợp việc ổn định huyết động bằng các thuốc vận mạch đường tĩnh mạch là bước khởi đầu quan trọng nhất.
Một số bệnh nhân phải sử dụng các thuốc vận mạch đường tĩnh mạch lâu ngày do sự phụ thuộc vào các thuốc này và không thể cai được do huyết áp thấp. Những bệnh nhân “nghiện thuốc” vận mạch này thường không thể cai được do khi cắt thuốc gây tụt huyết áp có triệu chứng, các triệu chứng nặng them hoặc suy các cơ quan (đặc biệt là thận). Việc cân nhắc có nên sử dụng các thuốc vận mạch tiếp hay không không nên chỉ dựa trên các thông số huyết động mà còn phải tính đến tình trạng lâm sàng nói chung. Liệu pháp thuốc cường tim chỉ thích hợp cho những trường hợp bệnh nhân đang điều trị nội trú mà có bằng chứng giảm tưới máu cơ quan cho đến khi nguyên nhân gây tình trạng khẩn cấp cho bệnh nhân được loại bỏ hoặc trong những trường hợp cần phải hỗ trợ lâu ngày như chờ ghép tim, hỗ trợ tuần hoàn cơ học hoặc chờ các quyết định điều trị quan trọng khác. Những bệnh nhân không phải là đối tượng để điều trị thay thế tim nâng cao thì sử dụng thuốc cường tim đường tĩnh mạch nên chỉ định như một liệu pháp chăm sóc giảm nhẹ ở giai đoạn cuối của cuộc đời.
Vì vậy, các bác sỹ tim cần phải có những kiến thức cơ bản về dược lý lâm sàng của các thuốc cường tim đang sử dụng hiện nay và chỉ định của các thuốc này trong những tình huống lâm sàng khác nhau. Ví dụ như trong trường hợp bệnh nhân có bệnh thiếu máu cơ tim hoặc suy tim mất bù mà có đau thắt ngực tiến triển hoặc rối loạn nhịp tim thì không phải là đối tượng để chỉ định điều trị thuốc vận mạch tĩnh mạch. Những bệnh nhân như vậy cách tiếp cận tốt nhất là tái tưới máu động mạch vành tại các phòng can thiệp tim mạch nếu có thể. Thậm chí những bệnh nhân có thiếu máu cơ tim mạn tính mà chưa có các triệu chứng trên lâm sàng cũng là những đối tượng nguy cơ khi điều trị bằng thuốc cường tim do tăng nhu cầu sử dụng oxy cơ tim. Chiến lược điều trị thích hợp sẽ là đưa bóng đối xung vào động mạch chủ hỗ trợ thay vì sử dụng các thuốc vận mạch như dopamine, dobutamine, noradrenaline hoặc milrinone liều cao. Các thuốc cường tim thế hệ mới không chuyển hóa theo con đường catecholamine mà không làm tăng nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim đang được nghiên cứu. Trong bài tổng quan này sẽ nhìn lại một số thuốc vận mạch cũ và trang bị những cập nhất mới nhất về các thuốc vận mạch thế hệ mới.
1. Các thuốc vận mạch kinh điển
Các thuốc vận mạch được sử dụng rộng rãi ở Hoa Kỳ là digoxin, dopamine, dobutamine, milrinone và noradrenaline.
1.1. Digoxin
Hiện nay vẫn còn nhiều tranh cãi trong việc sử dụng digoxin điều trị bệnh nhân suy tim tâm thu. Mặc dù digoxin được xem là thuốc tăng cường co bóp cơ tim nhưng cơ chế tác dụng lên cơ tim trong suy tim còn chưa được rõ ràng. Chúng ta biết rằng digoxin cải thiện huyết động mà không ảnh hưởng nhiều đến nhịp tim và huyết áp, không làm tăng nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim và không làm giảm tưới máu động mạch vành. Hơn nữa, digoxin còn làm giảm hoạt hóa thần kinh thể dịch, không ảnh hưởng đến chức năng thận và có thể dùng đường uốn hoặc đường tĩnh mạch. Quan trọng hơn cả là digoxin cải thiện được các triệu chứng suy tim và giảm tần suất nhập viện của bệnh nhân. Khi bệnh nhân suy tim mạn tính ổn định đang được điều trị bằng digoxin việc cắt digoxin có thể làm các triệu chứng suy tim nặng lên. Digoxin không chỉ cải thiện huyết động cho bệnh nhân lúc nghỉ mà còn khi gắng sức. Digoxin được thải qua thận vì vậy cần lưu ý sự tích lũy liều trong suy thận.
Mặc dù cơ chế tác dụng của digoxin ở mức độ phân tử đã được biết đến từ nhiều thập kỉ gần đây nhưng tác dụng ức chế thần kinh giao cảm hay tác dụng làm tăng sức co bóp cơ tim là cơ chế chính làm giảm các triệu chứng của suy tim vẫn đang là một vấn đề còn nhiều bàn cãi. Digoxin tác dụng thông qua ức chế bơm Na+/K+ ATPase của màng tế bào cơ tim, ngăn cản sự vận chuyển natri từ khoang nội bào ra ngoại bào. Do có sự suy giảm hiệu điện thế xuyên màng gây ức chế hoạt động của các kênh trao đổi Na+/Ca2+ vì vậy làm tăng nồng độ ion canxi trong tế bào. Giờ đây chúng ta đã biết rằng sự gia tăng nồng độ Ca2+ trong tế bào là nguyên nhân gây tăng co bóp cơ tim và cũng là nguyên nhân gây loạn nhịp tim của các thuốc cường tim. Digoxin được sử dụng để cai những bệnh nhân phụ thuộc thuốc vận mạch đường tĩnh mạch hoặc những bệnh nhân phụ thuộc bóng đối xung. Nghiên cứu DIG ( Digitalis Investigation Group) năm 1997 đã chỉ ra rằng digoxin không ảnh hưởng đến tỉ lệ tử vong nhưng làm giảm tỉ lệ nhập viện và giảm các triệu chứng của suy tim. 15 năm kể từ khi DIG được công bố việc sử dụng digoxin trong lâm sàng để điều trị suy tim đã giảm đáng kể. Tuy nhiên, vai trò của digoxin trong suy tim vẫn rất quan trọng.
Digoxin đặc biệt có lợi cho nhưng bệnh nhân suy tim mà có rung nhĩ kèm theo nhờ cơ chế làm giảm tần số tim. Có khoảng 20-30% bệnh nhân suy tim có kèm theo rung nhĩ và chiến lược kiểm soát tần số với mục tiêu giảm nhịp tim <110 nhịp/phút là đích điều trị bằng digoxin. Tuy nhiên, nếu việc đảo nhịp cho bệnh nhân vẫn thực hiện được thì nên làm đặc biệt là khi huyết động không ổn định hoặc các triệu chứng dai dẳng. Các thuốc như diltizem hay verapamil tĩnh mạch được sử dụng thường xuyên trong lâm sàng để làm chậm nhịp tim nhưng các thuốc này là một vấn đề cho những bệnh nhân suy tim có giảm chức năng thất trái hoặc huyết áp thấp. Trong trường hợp này digoxin đường tĩnh mạch là một lựa chọn hợp lý.
Nghiên cứu DIG cũng nói lên vai trò của việc xác định nồng độ digoxin trong huyết tương. Nồng độ digoxin >1,2ng/ml là mức có hại. Nồng độ digoxin hợp lý dao động từ 0,5 đến 0,9 ng/ml. Nồng độ digoxin ở mức < 1,0 ng/ml thì an toàn và hiệu quả. Phân tích dưới nhóm của nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng mức độ ảnh hưởng của digoxin lên bệnh nhân nam và nữ là khác nhau. Digoxin làm tăng tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân nữ có suy tim nhưng ít ảnh hưởng đến nam giới. Nguyên nhân có thể là do bệnh nhân nữ có trọng lượng cơ thể thấp nên nồng độ digoxin gây độc cao hơn (>1,2 ng/ml).
Hình 1: Sơ đồ mô tả sự thay đổi chuyển hóa một số chất trung gian trong tế bào dưới tác động của thuốc cường tim. (Dopamine, dobutamine và noradrenaline hoạt hóa thụ thể β1 dẫn đến kích hoạt protein Gαs và cuối cùng là kích hoạt adenyl cyclase. Adenyl cyclase chuyển ATP thành cAMP, sau đó cAMP kích hoạt PKA và phospho hóa kênh canxi L-type. PDE chuyển cAMP thành AMP. Milrinone ức chế PDE-3, vì vậy làm tăng nồng độ cAMP. Ion canxi di chuyển qua kênh canxi L-type kích thích các thụ thể ryanodine làm tăng giải phóng canxi trong tế bào. Các ion canxi tự do sẽ liên kết với troponin-C làm thay đổi cấu trúc của phức hợp tropomyosin và tạo ra liên kết actin và myosin. Levosimendan thúc đẩy mối liên kết giữa canxi và troponin. Omecamtiv mecarbil làm tăng chuyển hóa ATP và làm giảm tốc độ giải phóng ADP và làm tăng số lượng phân tử myosin liên kết với actin tại một thời điểm. SERCA là emzyme chịu trách nhiệm kéo ion canxi vào hệ lưới của tương bào và men Na/K ATPase tham gia vào tái định hình điện thế màng tế bào. Istaroxime ức chế Na/K ATPase và kích thích SERCA. Digoxin ức chế Na/K ATPase.)
1.2. Dopamine
Là tiền chất của noradrenalin trong con đường chuyển hóa tổng hợp catecholamine và là chất trung gian thần kinh có nhiều tác dụng lâm sàng quan trọng. Việc đưa dopamine từ ngoài vào cơ thể được phòng thí nghiệm Leon Goldberg ( Đại học Chicago, Hoa Kỳ) nghiên cứu và phát triển. Dopamine được sử dụng đường tĩnh mạch từ những năm 70 của thế kỉ trước để điều trị sốc tim và sốc nhiễm khuẩn. Ở liều thấp (< 3mcg/kg/p) dopamine kích hoạt các thụ thể dopaminergic có tác dụng giãn giường mạch ở một số cơ quan như mạch vành và thận. Mặc dù có những quan sát cho thấy dopamine có tác dụng tăng cường dòng máu đến thận nhưng lợi ích của nó đang còn gây tranh cãi. Độ thanh thải creatinine của thận không thay đổi khi truyền dopamine liều thấp và không có bằng chưng cho thấy nó tác dụng bảo vệ thận. Nghiên cứu ROSE AHF (Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure) gần đây đã chỉ ra rằng cả việc bổ sung nesiritide hoặc dopamine liều thấp đều không có hiệu quả hơn giả dược. Đối với một số bệnh nhân dopamine liều thấp có thể có tác dụng cường tim. Ở mực liều trung bình (từ 3 đến 10 mcg/kg/phút) dopamine kích hoạt các thụ thể adrenergic làm tăng co bóp cơ tim và nhịp tim và cũng là nguyên nhân làm tăng sự tái hấp thụ noradrenaline ở các tiền si náp thần kinh giao cảm. Ở liều cao (10-20 mcg/kg/phút) dopamine là chất đối kháng thụ thể alpha adrenergic gây co mạch ngoại vi.
1.3. Dobutamine
Dobutamine lần đầu tiên được biết đến những năm cuối thập niên 70 của thế kỉ trước, là một catecholamine tổng hợp được sử dụng đường tĩnh mạch có tác dụng kích thích trực tiếp thụ thể β1 và β2 mà không có tác dụng gây co mạch và ít ảnh hưởng đến nhịp tim. Dobutamine là sản phẩm của phòng thí nghiệm Eli Lilly dưới sự chủ trì của bác sỹ Ron Tuttle. Những thử nghiệm đầu tiên về dobutamine đựoc thực hiện tại phòng thí nghiệm của bác sỹ Carl Leier tại đại học Ohio. Về lý thuyết, dobutamine có nhiều ưu điểm hơn dopamine vì nó không làm tăng tổng hợp noradrenaline ở hạch giao cảm và không làm co mạch ngoại vi. Dobutamine làm tăng huyết áp thông qua việc tăng cung lượng tim còn dopamine làm tăng huyết áp thông qua việc co mạch. Cả dobutamine và dopamine làm giảm áp lực thất trái cuối tâm trương mặc dù dopamine có xu hướng làm tăng hậu tải khi sử dụng liều cao và có thể làm tăng áp lực đổ đầy thất. Dobutamine có thể gây hạ huyết áp ở một số bệnh nhân do làm giãn mạch ngoại vi. Tuy nhiên, tác dụng hạ huyết áp của dobutamine dao động ở các bệnh nhân khác nhau. Dobutamine cũng có một số tác dụng phụ đặc biệt như làm tăng eosinophil và sốt.
Sau khi ra đời dobutamine nhanh chóng trở thành thuốc phổ biến trong điều trị bệnh nhân suy tim nặng nhờ khả năng phục hồi cung lượng tim nhanh và giảm được áp lực thất trái cuối tâm trương mà ít ảnh hưởng đến nhịp tim.
Nhờ kích thích các thụ thể β2 ở giường mạch ngoại vi nên dobutamine có tác dụng giãn mạch đồng thời ngắt được hiện tượng co thắt mạch ngoại vi phản xạ. Dần dần kinh nghiệm sử dụng được tích lũy và nếu sử dụng dobutamine tĩnh mạch quá 72 giờ liên tục sẽ có hiện tượng kháng thuốc. Các triệu chứng như nhịp tim nhanh, thiếu máu cơ tim, loạn nhịp tim có thể xuất hiện khi truyền dobutamine đường tĩnh mạch đặc biệt là khi sử dụng liều cao quá 15mcg/kg/phút. Thông thường các triệu chứng trên nhanh chóng hồi phục vì thời gian bán thải của dobutamine chỉ là 2,37 ± 0,7 phút và có đến trên 98% thuốc được đào thải ra khỏi cơ thể trong 10 đến 12 phút sau khi ngừng truyền.
Các nghiên cứu ban đầu của Leier và cộng sự chỉ ra rằng dobutamine cải thiện được dòng máu đến cơ vân và các giường động mạch của các cơ quan khác. Một số nghiên cứu về chuyển hóa dobutamine sau đó của Mancini và cộng sự sử dụng phosphor-31 trên cộng hưởng từ cho thấy dobutamine cải thiện dòng máu tới vùng hông nhưng không ảnh hưởng đến dòng máu của các cơ đang vận động.
Trong giai đoạn đầu khi bắt đầu sử dụng dobutamine trên lâm sàng, lợi ích của dobutamine truyền tĩnh mạch trong thời gian ngắn được nghi nhận đáng kể. Chỉ sử dụng dobutamine trong 72 giờ cũng đã cải thiện được chức năng nội mạch động mạch lên đến 2 tuần sau đó. Do đó người ta cho rằng có thể sử dụng dobutamine lâu dài hoặc có thể truyền ngoại trú cho bệnh nhân. Tuy nhiên, mọi sự trở nên khó khăn hơn khi các nghiên cứu chỉ ra rằng việc sử dụng dobutamine từ 7 đến 52 ngày ( thời gian trung bình là 14ngày) với liều trung bình là 9mcg/kg/phút làm tăng tỉ lệ tử vong đáng kể trong 6 tháng so với một thuốc giãn mạch khác là epoprostenol. Trong nghiên cứu FIRST (Floran International Randomized Survival Trial) sử dụng dobutamine làm khả năng sống còn xấu đi và kết quả về lâm sàng kém hơn và không cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân trước và sau truyền. Mặc dù nghiên cứu trên chỉ là một nghiên cứu quan sát mô tả đơn thuần nhưng những nghiên cứu sau này đều chỉ ra rằng dobutamine ảnh hường không tốt đến sống còn của bệnh nhân. Truyền dobutamine lâu ngày chỉ là biện pháp điều trị kéo dài cho bệnh nhân chờ ghép tim hoặc điều trị hỗ trợ giai đoạn cuối.
1.4. Noradrenaline
Noradrenaline là một catecholamine nội sinh được tổng hợp, lưu trữ và giải phóng từ các sợi thần kinh giao cảm. Noradrenaline là các chất chủ vận thụ thể β và α có tác dụng làm tăng nhịp tim, tăng co bóp cơ tim, và tăng co thắt mạch ngoại vi. Các noradrenaline tổng hợp đựoc chỉ định trong trường hợp có sốc nhiễm khuẩn hoặc sốc tim. Cũng giống như dopamine liều cao, noradrenaline được đưa vào cơ thể qua đường tĩnh mạch tốt nhất là qua tĩnh mach trung tâm do có thể gây hoại tử da hoặc kích thích mô. Thông thường liều noradrenaline là 0,2 đến 1 mcg/kg/phút. Cũng giống như các thuốc vận mạch khác, noradrenaline thường gây nhịp nhanh, thiếu máu cơ tim và loạn nhịp tim. Ngày càng có nhiều kinh nghiệm sử dụng noradrenaline được tích lũy. Noradrenaline có những thuộc tính và tác dụng phụ giống với dopamine liều cao trên 3 mcg/kg/phút. Một nghiên cứu so sánh năm 2010 cho thấy những bệnh nhân sốc tim được điều trị bằng noradrenaline có lợi ích tốt hơn về sống còn so với nhóm được điều trị bằng dopamine. Tuy nhiên phải chú ý răng nghiên cứu trên được thực hiện ở nhóm bệnh nhân có nhiều loại sốc tim và nhìn chung thì tỉ lệ tử vong ở nhóm dùng dopamine và noradrenaline là tương đương nhau và dopamine có nhiều tác dụng phụ hơn là noradrenaline.
Cũng cần phải chú ý rằng những bệnh nhân sốc tim thường có dấu hiện giãn mạch ngoại vi và tụt huyết áp. Chúng ta cũng thường xuyên chứng kiến những bệnh nhân có giãn mạch trơ với thuốc sau khi được điều trị bằng các thiết bị hỗ trợ tuần hoàn cơ học. Những bệnh nhân như vậy có lợi hơn trong việc sử dụng noradrenaline và truyền arginine vasopressin cũng có những lợi ích đáng kể.
2. Các thuốc cường tim không adrenergic
2.1. Milrinone
Milrinone là thuốc nhóm bipyridine, không phải catecholamine, gây tăng co bóp cơ tim, được sử dụng để truyền tĩnh mạch cho những bệnh nhân có suy chức năng thất trái nặng để cải thiện khả năng tống máu của tim. Milrinone đồng thời là thuốc tăng co bóp và thuốc giãn mạch. Ngoài ra milrinone có tính chất gây thư giãn thất trái vì vậy rất có giá trị cho những bệnh nhân có suy tim tâm trương. Milrinone làm tăng nhịp tim nhưng ở mức độ thấp hơn so với dobutamine. Nguyên nhân là do dobutamine có tác động trực tiếp đến hoạt động của các thụ thể β adrenergic. Milrinone là chất ức chế phosphodiestarase(PDE). Milrinone chủ yếu ức chế PDE-3- một emzyme nội bào có khả năng chuyển hóa adenosine monophosphate vòng (cAMP). cAMP là chất dẫn truyền trung gian thứ hai có tác dụng điều tiết nồng độ canxi nội bào. Khi các PDE-3 bị ức chế dẫn đến làm tăng nồng độ cAMP, tăng lượng canxi đi vào tế bào cơ tim cũng như làm tăng tốc độ vận chuyển ra khỏi tế bào và kết quả là làm tăng khả năng co bóp của cơ tim. Ở các tế bào cơ trơn của thành mạch khi nồng độ cAMP tăng lên làm tăng thải trừ canxi ra khỏi tế bào cơ trơn, tạo sự thư giãn và giãn mạch. Milrinone lần đầu tiên được áp dụng trong lâm sàng để điều trị suy tim nặng những năm 90 của thế kỉ trước.
Do không có nghiên cứu nào so sánh trực tiếp milrinone với dobutamine nên không thể khẳng định được thuốc nào tốt hơn trong điều trị suy tim. Về nguyên tăc, khi kích thích vào các thụ thể β1 cũng làm tăng nồng độ cAMP nội tế bào nên tính chất dược lý của dobutamine và milrinone gần giống nhau. Tuy nhiên trong những trường hợp bệnh nhân đang được điều trị bằng các thuốc ức chế beta và các thụ thể adrenergic đã bị ức chế thì lựa chọn milrinone là thích hợp nhất vì nó không liên quan đến các thụ thể adrenergic, không giống như dobutamine và dopamine. Milrinone đặc biệt có ưu thế cho những bệnh nhân suy tim mà có tăng áp lực động mạch phổi. Milrinone thông quan việc làm thư giãn cơ trơn trên thành động mạch phổi có thể giúp làm giảm áp lực động mạch phổi và cải thiện chức năng thất phải. Ứng dụng của các thuốc ức chế PDE-5 trong điều trị tăng áp động mạch phổi và suy thất phải đang được nghiên cứu một các tích cực, tuy nhiên những thuốc này chỉ được xem là nhưng thuốc giãn mạch chứ không phải thuốc cường tim. Dobutamine và milrinone đều làm tăng cung lượng tim và giảm áp lực đổ đầy thất trái, tuy nhiên mức độ giảm áp lực đổ đầy thất trái của milrinone là tốt hơn. Milrinone có thể gây tụt huyết áp đặc biệt là khi áp lực đổ đầy thất thấp. Phải lưu ý khi chỉ định milrinone cho bệnh nhân suy thận vì milrinone được thải trừ qua thận. Thời gian bán thải của milrinone tương đối dài, khoảng 50 phút hoặc có thể dài hơn ở bệnh nhân suy tim nặng vì vậy nếu có các phản ứng phụ như tụt huyết áp hay rối loạn nhịp tim thì các tác dụng phụ này có thể kéo dài hằng giờ. Tiêm bolus milrinone tĩnh mạch có thể gây tút huyết áp vì vậy không nên áp dụng điều này. Tốc độ truyền tĩnh mạch ban đầu của milrinone là 0,125mcg/kg/phút.
Trong nghiên cứu OPTIMIZE-CHF ( Outcomes of Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure) không có bằng chứng ủng hộ việc truyền milrinone tĩnh mạch cho bệnh nhân suy tim mạn tính trong đợt cấp. Tỉ lệ tụt huyết áp trong nhóm điều trị bằng milrinone cao hơn so với nhóm giả dược ( 10,7% so với 3,2%) và tỉ lệ rối loạn nhịp tim cũng cao hơn ( 4,6% so với 1,5%). Tỉ lệ tử vong trong bệnh viện ở cả hai nhóm gần tương đương nhau ( 3,8% so với 2,3%). Những bằng chứng này chống lại những nghiên cứu quan sát trước đây cho răng milrinone có lợi cho những bệnh nhân suy tim. Mặc dù dobutamine làm tăng nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim và milrinone không có tính chất này nhưng về mặt lâm sàng sự khác biệt này không có nhiều ý nghĩa. Một số tác giả tin rằng tác dụng có hại của các thuốc cường tim là không chỉ là do các thuốc này làm tăng nhu cầu sử dụng oxy mà còn làm tăng nồng độ canxi nội bào do hậu quả của việc tăng nồng độ cAMP trong tế bào. Cả hai nguyên nhân trên có quan hệ mật thiết với nhau nhưng không thể chứng minh được tăng sử dụng oxy tế bào cơ tim là nguyên nhân chính dẫn đến những tác dụng bất lợi của thuốc cường tim. Việc sử dụng milrinone đường uống cũng cho thấy làm tăng tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim mạn tính. Việc truyền milrinone hoặc dobutamine đường tĩnh mạch ngoại trú không được khuyến cáo. Tuy nhiên milrinone vẫn được chỉ định cho bệnh nhân suy tim nặng đang chờ để ghép tim hoặc bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối như một biện pháp hỗ trợ cải thiện triệu chứng hoặc khi bệnh nhân không đáp ứng với các điều trị khác. Milrinone vẫn được sử dụng một cách thường xuyên để điều trị bệnh nhân suy tim mất bù và theo ý kiến của chúng tôi chỉ định tốt cho bệnh nhân không có tổn thương thận, tăng áp động mạch phổi hoặc bệnh nhân đang được điều trị bằng ức chế beta.
2.2. Levosimendan
Levosimendan là thuốc tăng cường cảm nhận canxi, được sử dụng rộng rãi ở các nước châu Âu và chưa được sử dụng ở Mỹ. Đặc tính dược lý của thuốc là làm tăng cảm nhận của troponin C với canxi nội bào làm tăng khả năng co bóp và thư giãn cơ tim. Levosimendan gây giãn mạch ngoại vi bằng cách mở ra các kênh kali phụ thuôc adenosine triphosphate (ATP) trên bề mặt tế bào cơ trơn. Levosimendan cũng có một số tính chất tương tự thuốc ức chế PDE-3. Các thuốc tăng cảm nhận canxi như levosimendan làm tăng khả năng co bóp của cơ tim thông qua việc tăng nhận cảm của bộ máy co bóp cơ tim với canxi. Về mặt lý thuyết các thuốc này không làm tăng cAMP hoặc nồng độ canxi vì vậy không có nguy cơ gây ra các tác dụng phụ. Nhờ đặc tính của levosimendan tăng khả năng đáp ứng của các sợi myofilaments với canxi để tạo thành các cầu co bóp của các sợi cơ làm tăng khả năng co bóp và thư giãn của tế bào cơ tim. Hiệu quả dược lý của levosimendan ở những bệnh nhân suy tim có rối loạn huyết động phụ thuộc vào liều sử dụng. Thông thường việc chỉnh liều nên được thực hiện 4 giờ một lần từ 0,1 mcg/kg/phút lên 0,4 mcg/kg/phút và được giữ nguyên trong những giờ tiếp theo. Bình thường thì các triệu chứng được cải thiện ngay lập tức.
Hiện nay có hai thử nghiệm ngẫu nhiên với levosimendan: REVIVE-II ( Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy) và SURVIVE ( Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support). Kết quả nghiên cứu của REVIVE-II cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ tử vong trong 90 ngày mặc dù sống còn không phải là tiêu chí chính của nghiên cứu và levosimendan có nhiều tác dụng phụ. Nghiên cứu SURVIVE so sánh hiệu quả của dobutamine và milrinone trên 1327 bệnh nhân suy tim. Kết quả cho thấy levosimendan không làm giảm tỉ lệ tử vong do tất cả các nguyên nhân trong 180 ngày và không ảnh hưởng đến các tiêu chí phụ trong nghiên cứu. Levosimendan gây tụt huyết háp và giãn mạch ngoại vi nhiều hơn dobutamine. Trong một nghiên cứu nhỏ hơn cho thấy levosimendan cải thiện huyết động tốt hơn dobutamine. Kinh nghiệm sử dụng levosimendan đường uống chưa có nhiều nhưng một số nghiên cứu chứng minh nó giúp cải thiện chất lượng cuộc sống tốt hơn.
3. Những thuốc tăng cường co bóp cơ tim thế hệ mới
Những thất bại và thất vọng về thế hệ thuốc vận mạch trước đây không làm các nhà khoa học nản chí, những thế hệ thuốc mới tiếp tục được nghiên cứu và phát triển. Một số thuốc không chỉ hướng đến là làm tăng sức co bóp cơ tim. Mục tiêu khác bao gồm cải thiện chức năng ty lạp thể thông qua sự điều tiết quá trình oxy hóa ở tế bào, trao đổi ion và tái tạo sinh học. Những thế hệ thuốc mới tốt nhất là sử dụng được đường uống.
3.1. Omecamtiv mecarbil
Trước đây được biết đến với cái tên CK-1827452, omecamtiv mecarcil do Malik và cộng sự nghiên cứu và sáng chế tại phòng thí nghiệm Cytokinetics và hứa hẹn sẽ là một thế hệ thuốc mới trong điều trị suy tim. Omecamtiv mecarbil là thế hệ thuốc kích thích myosin chọn lọc duy nhất được thử nghiệm trên người. Hiện nay phòng thí nghiệm John Teerlink tích cực nghiên cứu tác dụng của Omecamtiv mercarbil.
Những phân tử omecamtiv mecarbil làm tăng sức co bóp cơ tim thông qua việc kích thích chọn lọc các sợi myosin. Nó không ảnh hưởng đến các thể myosin ở các cơ quan khác. Hoạt động của các sợi myosin cần đến nguồn năng lượng hóa học sản xuất trong quá trình thủy phân các phân tử ATP. Omecamtiv mecarbil hoạt động dựa trên nguyên lý “kích hoạt” các sợi myosin thay vì tác động đến quá trình chuyển hóa enzyme. Omencamtive kích hoạt chọn lọc vùng S1 của các sợi myosin- một thành phần cơ bản của các sơi sarcomeric filament. Omecamtiv mecarbil làm tăng quá trình tiêu thụ ATP nhờ đẩy mạnh sự giải phóng actin-dependent phosphate và ức chế quá trình giải phóng adenosine 5’-phosphate (ADP). Do đó tăng thời gian tiếp xúc giữa các sợi myosin và actin, số lượng các phân tử myosin liên kết với các sợi actin nhiều hơn vì vậy làm tăng sức co của các sợi cơ mà không làm tăng gradient áp lực của thất trái (dP/dt). Nói chung omecamtiv mecarbil không ảnh hưởng đến sự trao đổi ion canxi ở màng tế bào và đây là sự khác biệt rõ nét so với các thuốc vận mạch thường được sử dụng trước đây như dobutamine có thể làm tăng nồng độ cAMP trong tế bào và làm thay đổi sự trao đổi ion canxi ở màng tế bào. Chính vì cơ chế này, omecamtiv mecarbil không làm tăng nhu cầu sử dụng oxy của tế bào cơ tim, thậm chí nó còn kích thích các tế bào cơ tim sử dụng hết nguồn năng lượng có sẵn.
Nghiên cứu mới nhất của omecamtiv mecarbil trên 45 bệnh nhân đựoc thực hiện thành công ở pha II và là tiền đề để tiếp tục nghiên cứu pha 3 ATOMIC AHF ( Acute Treatment with Omecamtiv Mecarbil to Increase Contractility – Acute Heart Failure; NCT01300013). Kết quả của nghiên cứu ATOMIC AHF mới được công bố tại hội nghị tim mạch Châu Âu (Amsterdan, 2013) và được chứng minh là không có những tác dụng phụ của các thuốc vận mạch trước đây như nhịp nhanh hay loạn nhịp. Những kết quả mới nhất cho thấy omecamtiv mecarbil làm tăng phân suất tống máu EF, tăng thể tích nhát bóp và làm giảm thể tích thất trái cuối tâm thu và tâm trương. Một số tác dụng phụ được ghi nhận như đau ngực, nhịp nhanh hoặc thiếu máu nếu nồng độ thuốc trong huyết tương cao. Phát hiện ra omecamtiv mecarbil là một minh chứng rõ ràng về khả năng sáng tạo ra những dược chất sinh học mới làm tăng sức co bóp cơ tim thông qua sự kéo dài thời gian tâm thu hơn là thúc đẩy tốc độ co ngắn sợi cơ của các thế hệ thuốc cường tim trước đây. Omecamtiv mecarbil không làm tăng tiêu thụ oxy ở tế bào cơ tim- một thuộc tính cố hữu của các thuốc vận mạch trước đây. Có thể coi omecamtiv mecarbil không phải là thuốc cường tim nhưng là một thuốc cải thiện chức năng tâm thu thất trái. Omecamtiv mecarbil được phát minh trong các phòng thí nghiệm hóa học và nhanh chóng được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng và chúng ta hy vọng vào những kết quả mới nhất từ các thử nghiệm lâm sàng khác.
Hình 2: Dobutamine tăng co bóp thông quan cơ chế kích thích vận tốc co các sợi cơ tim, Omecamtiv mecarbil kích thích và kéo dài thời gian co các sợi cơ.
3.2. Điều tiết men Ca2+ATPase ở lưới sợi tương bào - Istaroxime
Canxi là một yếu tố quan trọng trong các pha co bóp và thư giãn của chu chuyển tim. Men Ca2+ATPase ở lưới sợi tương bào (SERCA2a) là một enzyme chính quyết định quá trình thư giãn cơ tim thông qua tái hấp thụ ion Canxi vào các sợi lưới tương bào và quá trình co bóp thông qua việc điều tiết giải phóng canxi từ lưới sợi tương bào. Nồng độ SERCA2a sụt giảm đáng kể trong suy tim dẫn kến mất khả năng co bóp của cơ tim và rối loạn nhịp. Các thực nghiệm trên động vật có suy tim đã chứng minh rằng khi kích thích sản xuât SERCA2a sẽ cải thiện được sức co bóp cơ tim, tăng chuyển hóa trong tim và cải thiện sống còn.
Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về ứng dụng gen trị liệu cho bệnh nhân suy tim được thực hiện tại Mỹ là nghiên cứu CUPID (Cancium Up regulation by Percutaneous administration of gene therapy In cardiac Disease). Đây là một nghiên cứu đa trung tâm được thiết kế để đánh giá độ an toàn hoặc cung cấp những dữ liệu đầu tiên ở người về liệu pháp cấy gen SERCA2a cDNA(adeno-associated virus[AAV]/SERCA2a). Các gen cDNA được bơm trực tiếp vào động mạch vành. Kết quả của pha I cho thấy hướng đi này là an toàn và có nhiều triển vọng cho bệnh nhân suy tim. Pha II của nghiên cứu được thực hiện trên 39 bệnh nhân có suy tim giai đoạn cuối, thời gian tiên lượng tử vong trong 1 năm là 25%. Các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành hai nhóm hoặc được bơm gen SERCA2a trực tiếp vào tĩnh mạch hoặc giả dược. Hiệu quả lâm sàng được đánh giá dựa trên mức độ suy tim NYHA, thời gian đi bộ 6 phút, nồng độ các chất đánh dấu sinh học như NT-proBNP và chức năng thất trái (dựa trên siêu âm). Ngoài các đánh giá triệu chứng trên lâm sàng, thời gian sống hoặc ghép tim là những tiêu chí được đánh giá trong 6 tháng. Có 3 chế độ liều của AAVI/SERCA2a khác nhau được áp dụng trong nghiên cứu và so sánh với giả dược. Kết quả là ở mức liều cao AAVI/SERCA2a cải thiện được tất cả những tiêu chí được đánh giá so với giả dược. AAVI/SERCA2a dung nạp rất tốt và hầu như không có tác dụng phụ. Nghiên cứu này có hạn chế là cỡ mẫu còn nhỏ và quá trình chọn lọc bệnh nhân rất khó khăn do phải kiểm tra những phản ứng miễn dịch của cơ thể chống lại có kháng thể virut được gắn gen. Nghiên cứu CUPID đã chứng minh rằng SERCA2a là một hướng phát triển có nhiều triển vọng cho bệnh nhân suy tim và cần có những nghiên cứu lâm sàng lớn hơn để có cái nhìn khách quan hơn. Hiện nay có hai nghiên cứu về SERCA2a đang được tiến hành, một là trên nhóm bệnh nhân đang được điều trị bằng thiết bị hỗ trợ thất trái cơ học, hai là nhóm đánh giá tái cấu trúc thất trái trong suy tim.
- Istaroxime
Istaroxime là một thuốc đường tĩnh mạch mới có đặc tính ức chế hoạt động của men Na/K ATPase và kích thích biến thể SERCA2a ở lưới sợi bào tương. Với cơ chế tác dụng kép này istaroxime có cả đặc tính làm tăng co bóp cơ tim nhờ sự tích trữ canxi trong tế bào trong pha co cơ và thư giãn cơ tim nhờ sự giải phóng các ion canxi ra khoang gian bào. Trên thực nghiệm ở tim động vật được gây thiếu máu, istaroxime cải thiện được cả chức năng tâm thu và chức năng tâm trương mà không gây rối loạn nhịp tim. Nghiên cứu HORIZON-HF (Hemodynamic, Echocardiographic, and Neurohormonal Effects of Istaroxime, a novel intravenous Inotropic and Lusiotropic Agent: a Randomized Controlled Trial in Patients Hospitalized with Heart Failure) đánh giá hiệu quả huyết động của istaroxime với những bệnh nhân suy tim cấp. Về tiêu chí chính, Istaroxime đã giảm được áp lực mao mạch phổi bít ở cả ba chế độ liều khác nhau so với giả dược. Một điều đáng chú ý là Istaroxime làm giảm nhịp tim dựa trên liều dùng. Hơn nữa, istaroxime còn làm tăng huyết áp mà không ảnh hưởng đến chức năng nội tiết thần kinh, chức năng thận và nồng độ troponin. Istaroxime là một thuốc cường tim có nhiều hứa hẹn sẽ không gây ra những tác dụng phụ như các thuốc cường tim thường dùng.
3.3. Heptaminol 187,8mg
Thành phần: Heptaminol hydroclorid. Thuốc được bào chế dưới dạng viên nén với hàm lượng 187,8mg và 300mg. Ngoài ra, thuốc cũng có ở những dạng khác như dung dịch uống hoặc dung dịch pha tiêm 30,5%.
Heptaminol hydroclorid có tác dụng làm tăng co bóp cơ tim, kích thích tim và cải thiện co thắt tim. Với tác dụng này, thuốc Heptaminol được dùng trong điều trị rối loạn tim mạch, hạ huyết áp tư thế, nhất là ở người bệnh dùng thuốc hướng tâm thần; người có huyết áp thấp.
người lớn, liều dùng từ 1 - 2 viên/lần, 3 lần/ngày.
Lựa chọn bệnh nhân để điều trị thuốc vận mạch ngoại trú
Sự lựa chọn của bệnh nhân và mục đích của điều trị phải được xác định một cách rõ ràng trước khi bắt đầu lộ trình điều trị thuốc cường tim. Điều này có nghĩa là phải thảo luận trực tiếp với bệnh nhân và người thân về những lợi ích và rủi ro có thể xảy ra. Thường thì những bệnh nhân là đối tượng để điều trị thuốc cường tim (milrinone hoặc dobutamine ) không có khả năng thảo luận trực tiếp được do tình trạng bệnh nhân thường rất nặng vì vậy bác sỹ đôi khi phải tự đưa ra quyết định điều trị.
Khi bệnh nhân bị phụ thuộc vào thuốc vận mạch và không thể cai được, cần phải đặt ra câu hỏi liệu có tiếp tục điều trị thuốc vận mạch cho bệnh nhân. Có thể xuất viện cho bệnh nhân về nhà tiếp tục truyền thuốc vận mạch. Cần cảnh báo bệnh nhân tái nhập viện trong những trường hợp cần thiết. Những bệnh nhân chờ đợi ghép tim thì việc sử dụng thuốc cường tim với mục đích duy trì huyết động ổn định và giảm các triệu chứng cho bệnh nhân. Có thể sử dụng thuốc cường tim cho bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối như một biện pháp hỗ trợ làm giảm các triệu chứng trong giai đoạn cuối cùng của cuộc sống.
Kết luận
Suy tim giai đoạn cuối là một bệnh nặng có tỉ lệ tử vong cao và các phương pháp điều trị còn nhiều hạn chế. Sử dụng các thuốc cường tim hiện nay nhìn chung không cải thiện được tình trạng thậm chí tỉ lệ tử vong còn tăng. Chính vì vậy mà số lượng bệnh nhân chờ ghép tim ngày càng tăng. Các thuốc vận mạch thế hệ mới đang được nghiên cứu và phát triển tích cực với hai mục tiêu song song nhưng đối lập nhau, cải thiện lâm sàng và có ít tác dụng phụ nhất. Các nhà lâm sàng luôn có xu hướng sử dụng các thuốc vận mạch mà không làm tăng nhu cầu sử dụng oxy. Các thuốc vận mạch hiện nay đều có chung một cơ chế tác dụng là làm sao tăng được nồng độ ion canxi trong tế bào để làm tăng co bóp thất trái. Nhưng cũng chính điều đó là nguyên nhân gây nên những tác dụng phụ không mong muốn. Các thuốc vận mạch thế hệ mới có một mục tiêu là làm tăng co bóp cơ tim mà không tăng nhu cầu sử dụng oxy. Chúng ta hy vọng rằng trong thời gian sắp tới những thuốc vận mạch mới ra đời và được ứng dụng trong lâm sàng sẽ cải thiện công suất của thất trái mà không ảnh hưởng đến sự điều tiết nồng độ canxi trong bào tương của tế bào.
Tác giả: Gary S. Francis, MD, Jason A.Bartos, MD, PhD, Sirtaz Adatya, MD. Người dịch: BS. Đỗ Văn Chiến Khoa Nội Tim mạch. Hiệu đính: TS. Phạm Thái Giang Bệnh viện TƯQĐ 108
Nguồn:
http://demo.timmachhoc.vn/thuoc-cuong-tim-p1/
http://timmachhoc.vn/thuoc-cuong-tim-p2/
