Cơ chế miễn dịch của bệnh cầu thận (có bổ xung cập nhật)

CƠ CHẾ MIỄN DỊCH CỦA BỆNH CẦU THẬN

Nguồn: Hà Hoàng Kiệm “Thận học lâm sàng” NXB YH 2010

1. MỞ ĐẦU

          Người ta đã biết, phần lớn các bệnh cầu thận mắc phải là do cơ chế miễn dịch. Tổn thương cơ bản ở cầu thận là do lắng đọng các phức hợp kháng nguyên-kháng thể (gọi là phức hợp miễn dịch) trong các búi mao mạch cầu thận. Kháng thể lắng đọng ở cầu thận thường là các tự kháng thể. Tổn thương trên, gợi ý cơ chế rối loạn kiểm soát miễn dịch ở các bệnh nhân này. Những người có rối loạn dung nạp miễn dịch, có thể hoặc là thiếu một clon tế bào B trong quá trình phát triển (clon tế bào bị xóa, hoặc là một clon tế bào mất khả năng trình diện ở mô ngoại vi). Cơ chế rối loạn dung nạp miễn dịch tương tự cũng có thể xảy ra với tế bào T hỗ trợ. Thiếu hụt tế bào T, thấy trong bệnh viêm cầu thận do bệnh lupus trong thực nghiệm, gây thiếu hụt tổng hợp mảnh Fab.

Bảng 6.2. Liên quan của kháng nguyên HLA với bệnh cầu thận, theo Glotz D. và Druet P. (những kháng nguyên kết hợp với bệnh cao nhất)

1.1. Vai trò của miễn dịch tế bào

          Cơ chế miễn dịch tế bào cũng góp phần vào bệnh sinh của viêm cầu thận qua trung gian kháng thể và qua độc tế bào phụ thuộc kháng thể. Thêm nữa, cơ chế miễn dịch tế bào cũng đóng vai trò nguyên phát trong bệnh sinh của một số viêm cầu thận ít lắng đọng miễn dịch.

1.2. Vai trò của miễn dịch dịch thể

          Hầu hết các viêm cầu thận qua trung gian kháng thể ở người được khởi đầu bởi tạo ra kháng thể, chủ yếu là các tự kháng thể, lưu hành trong máu.

- Kháng nguyên: có thể là ngoại sinh, hoặc nội sinh.

+ Các kháng nguyên ngoại sinh lưu hành trong máu và phản ứng với kháng thể, để tạo thành phức hợp kháng nguyên-kháng thể (phức hợp miễn dịch) bằng hai cách:

Kháng thể kết hợp với kháng nguyên trong tuần hoàn, và phức hợp kháng nguyên-kháng thể lưu hành trong máu, sau đó lắng đọng ở cầu thận.

Kháng nguyên lưu hành trong máu, khi đến cầu thận được “cấy” vào cầu thận trước. Sau đó kháng thể trong máu tới và phản ứng với kháng nguyên. Phản ứng kháng nguyên-kháng thể xẩy ra tại cầu thận.

+ Các kháng nguyên nội sinh là thành phần cấu trúc của cầu thận, chẳn hạn màng nền cầu thận, diềm bàn chải của tế bào ống lượn gần, tế bào biểu mô cầu thận, tế bào nội mô mao mạch cầu thận. Kháng thể trong tuần hoàn tới và phản ứng với kháng nguyên tại cầu thận hoặc tại ống thận.

- Các kháng  nguyên ngoại sinh đóng vai trò khởi động đáp ứng miễn dịch, kháng nguyên kích thích cơ thể tạo thành kháng thể thông qua vài cơ chế đã được biết:

+ Kháng nguyên ngoại sinh có cấu trúc tương tự kháng nguyên của cầu thận. Các kháng thể tương ứng với kháng nguyên này, phản ứng chéo với kháng nguyên của cầu thận.

+ Kháng nguyên ngoại sinh có thể làm bộc lộ các kháng nguyên HLA lớp II của tế bào cầu thận, làm các kháng nguyên này trình diện với tế bào lympho T, gây ra đáp ứng miễn dịch.

+ Kháng nguyên ngoại sinh có thể hoạt hóa đa clon tế bào B, một số trong chúng tổng hợp ra các tự kháng thể kháng thận.

- Vị trí lắng đọng phức hợp miễn dịch ở cầu thận phụ thuộc vào một số yếu tố như:

+ Sự “khát” kháng thể của kháng nguyên

+ Ái lực của kháng thể với kháng nguyên

+ Số lượng kháng thể so với kháng nguyên

+ Kích cỡ của phức hợp miễn dịch

+ Điện tích của phức hợp miễn dịch

+ Tốc độ dòng máu trong mao mạch cầu thận

+ Áp lực thủy tĩnh trong mao mạch cầu thận

+ Hệ thống bổ thể

+ Khả năng thực bào các phức hợp miễn dịch của hệ thống lưới võng mô

+ Khả năng thanh thải các phức hợp miễn dịch của cầu thận

- Có ba cơ chế lắng đọng của kháng thể ở cầu thận có thể xảy ra:

+ Phản ứng của các tự kháng thể trong tuần hoàn với các tự kháng nguyên là thành phần cấu trúc của cầu thận. Phản ứng kháng nguyên-kháng thể xảy ra tại chỗ ở cầu thận.

+ Kháng nguyên ngoại sinh lưu hành trong máu sau đó được “cấy” trước vào cầu thận. Kháng thể trong tuần hoàn đi tới và phản ứng kháng nguyên-kháng thể xảy ra tại chỗ ở cầu thận.

+ Cầu thận “bẫy” các phức hợp miễn dịch lưu hành trong máu.

2. CƠ CHẾ LẮNG ĐỌNG KHÁNG THỂ Ở CẦU THẬN

2.1. Viêm cầu thận qua trung gian kháng thể

2.1.1. Phức hợp miễn dịch lưu hành trong máu

          Các phức hợp kháng nguyên-kháng thể hình thành và lưu hành trong máu, sau đó lắng đọng ở cầu thận. Viêm cầu thận cấp sau nhiễm liên cầu khuẩn là một ví dụ về hình thức lắng đọng phức hợp miễn dịch lưu hành trong máu. Trong huyết thanh của bệnh nhân bị viêm cầu thận cấp sau nhiễm liên cầu khuẩn, người ta đã phát hiện được các kháng thể kháng heparan sulphat, kháng proteoglycan.

          Các phức hợp miễn dịch mang điện tích âm, không qua được màng nền cầu thận, vì lớp điện tích âm của màng nền ngăn cản. Các phức hợp này bị “bẫy” ở lớp dưới nội mô mao mạch và trong khoang gian mạch. Trái lại, các phức hợp miễn dịch mang điện tích dương qua được màng nền và lắng đọng ở màng nền, hoặc lớp dưới tế bào biểu mô. Lắng đọng dưới tế bào biểu mô ít gặp hơn lắng đọng ở dưới tế bào nội mô và vùng gian mạch. Các vị trí này như một cái “bẫy” bẫy các phức hợp miễn dịch.

          Bệnh thận IgA cũng là một ví dụ về phức hợp miễn dịch lưu hành trong máu, bệnh thường gặp từ 10-40% các bệnh cầu thận ở vùng Bắc Âu và vùng Châu Á, gặp ở người da đen và người da trắng. Ở Pháp, những người có kháng nguyên HLA-DR4 gặp nhiều hơn những người khác. Hầu hết bệnh là nguyên phát (bệnh Berger), một số ít trường hợp kết hợp với bệnh hệ thống, các bệnh gan mạn tính, bệnh Crohn. Bệnh nhân bị bệnh thận IgA điển hình, thường xuất hiện đái ra máu đại thể 24-48 giờ sau khi viêm họng, hoặc nhiễm khuẩn đường ruột, sau tiêm vaccin, hoặc tập luyện quá mức. Trong huyết thanh bệnh nhân, nồng độ kháng thể IgA tăng, trong cầu thận thấy lắng đọng IgA ở vùng gian mạch, phát hiện được bằng nhuộm miễn dịch huỳnh quang. Trong vùng lắng đọng phức hợp miễn dịch, còn thấy bổ thể C3 và IgG ở 50% số bệnh nhân. Bệnh thận IgA là hậu quả của hoạt hóa đa clon tế bào B sinh ra IgA. Lắng đọng IgA ở vùng gian mạch có chứa chuỗi J và chuỗi polyme IgA.

2.1.2. Kháng thể tự do lưu hành trong tuần hoàn

2.1.2.1. Kháng nguyên là thành phần cấu trúc của màng nền cầu thận

          Bệnh kháng thể kháng màng nền cầu thận là một bệnh tự miễn. Tự kháng thể kháng lại kháng nguyên là chuỗi a3 của collagen týp IV ở màng nền cầu thận, sinh ra viêm cầu thận hình liềm (viêm cầu thận tiến triển nhanh). Có khoảng 50-70% bệnh nhân có tổn thương ở phổi, do phản ứng chéo của kháng thể với collagen của màng nền phế nang mao mạch (gọi là hội chứng Goodpasture). Bệnh gặp nhiều hơn ở người mang kháng nguyên HLA-DR2, tỉ lệ gặp trong dân chúng thấp chỉ khoảng 0,5 người/1 tỉ dân.

          Gây bệnh thực nghiệm, bằng cách tiêm kháng thể kháng màng nền cầu thận được tạo ra từ chuột, cho chuột thực nghiệm. Các kháng thể này đã gắn lên màng nền cầu thận và kết hợp với bổ thể gây ra viêm cầu thận. Mức độ protein niệu phụ thuộc vào số lượng kháng thể được tiêm. Mô bệnh học thận thường là thể viêm cầu thận màng tăng sinh, hoặc tăng sinh hình liềm.

2.1.2.2. Kháng nguyên là thành phần cấu trúc của tế bào cầu thận

- Kháng nguyên là thành phần cấu trúc của tế bào biểu mô cầu thận và diềm bàn chải của tế bào ống lượn gần. Chúng là một glucoprotein có trọng lượng phân tử 330 kDa (gp330).

- Kháng nguyên là cấu trúc của tế bào nội mô mạch máu. Các kháng nguyên này là các dipeptid peptidase có trọng lượng phân tử 70 kDa và 90 kDa, là thành phần cấu trúc của tế bào nội mô mạch máu. Kháng thể trong tuần hoàn kháng lại kháng nguyên là thành phần cấu trúc của tế bào nội  mô mạch máu, đã được tìm thấy ở một số bệnh nhân viêm nội mô mạch máu cùng với viêm cầu thận. Các tế bào nội mô mạch máu bị tổn thương tăng gắn với bạch cầu và tiểu cầu, đã gợi ý vai trò bệnh sinh của bệnh.

- Kháng nguyên là tế bào gian mạch cầu thận. Kháng thể kháng lại kháng nguyên là thành phần cấu trúc của tế bào gian mạch cầu thận, đã được chiết xuất từ huyết thanh của một số bệnh nhân bị bệnh thận IgA.

- Kháng nguyên là thành phần cấu trúc của màng tế bào podocyte: Ở bệnh viêm cầu thận màng, phospholipase A2 receptor (PLA2R) là thành phần cấu trúc của màng tế bào podocyte, gần đây đã được xác định là tự kháng nguyên (Bech và CS 2009).

2.1.2.3. Kháng nguyên lưu hành trong tuần hoàn, sau đó “cấy” vào cầu thận

          Trong những năm gần đây, người ta phát hiện các phân tử có thể gắn vào cấu trúc của cầu thận, sau đó chúng là đích tấn công của các kháng thể lưu hành trong máu. Các phân tử không phải là thành phần cấu trúc của cầu thận như vậy, được gọi là kháng nguyên được “cấy” vào cầu thận.

          Kháng thể kháng DNA được phát hiện ở bệnh nhân bị bệnh lupus, gợi ý cơ chế phức hợp miễn dịch kiểu “cấy” kháng nguyên. Kháng thể kháng DNA, có thể trực tiếp gắn vào màng nền cầu thận do phản ứng chéo giữa DNA với heparan sulphat. Cũng có thể các histon mang điện tích dương, gắn vào màng nền cầu thận ở vị trí có lớp điện tích âm, sau đó kháng nguyên DNA đến gắn vào histon. Hiện tượng “cấy” kháng nguyên DNA vào màng nền, có thể nhận ra bằng kháng thể kháng DNA hoặc kháng thể kháng histon có gắn huỳnh quang.

          Nhiều kháng nguyên khác cũng có thể là kháng nguyên “cấy”. Các phân tử mang điện tích dương được nghiên cứu nhiều, chúng gắn vào vị trí mang điện tích âm của màng nền cầu thận. Các phân tử này có thể là nhân tạo hoặc các protein mang điện tích dương trong tự nhiên. Các phân tử mang điện tích dương nội sinh như lysozym, yếu tố tiểu cầu, hoặc các protein mang điện tích dương chiết xuất từ bạch cầu, cũng có thể là kháng nguyên “cấy”. Các IgA mang điện tích dương cũng có thể gắn vào màng nền cầu thận. Các phân tử mang điện tích dương chiết xuất từ liên cầu khuẩn, có lẽ liên quan với bệnh sinh của viêm cầu thận sau nhiễm liên cầu khuẩn, và tạo thành các lắng đọng ngoài màng nền (dưới tế bào biểu mô) quan sát thấy trong bệnh này.

          Hiện tượng “cấy” kháng nguyên được Mauer và cs phát hiện lần đầu tiên bằng thực nghiệm năm 1973. Ông dùng IgG người được xử lý nhiệt, tiêm vào tĩnh mạch chuột. Các IgG này đã gắn vào vùng gian mạch cầu thận mà không gây ra bất kỳ một tổn thương nào. Khi lấy quả thận này ghép sang cho chuột đã được gây miễn dịch trước với IgG người. Kháng thể kháng IgG người trong tuần hoàn chuột, nhanh chóng gắn vào IgG người đã được “cấy” ở vùng gian mạch cầu thận và gây ra viêm cầu thận màng tăng sinh.

          Hiện nay, người ta nhận ra nhiều tự kháng thể có khả năng phản ứng đa chiều, nghĩa là chúng không những có khả năng gắn với kháng nguyên mà còn có khả năng gắn với các hapten khác, cũng như các tự kháng nguyên.

2.2. Viêm cầu thận qua trung gian tế bào

          Bản thân các tế bào của hệ thống miễn dịch có thể trực tiếp gây ra viêm cầu thận, và có thể có vai trò quan trọng trong viêm cầu thận tiến triển nhanh mà không có lắng đọng phức hợp miễn dịch. Cho đến nay, tổn thương cầu thận qua trung gian tế bào chưa được hiểu biết nhiều so với viêm cầu thận qua trung gian kháng thể. Tuy nhiên, vai trò miễn dịch qua trung gian tế bào gây viêm cầu thận thực nghiệm đã được xác định. Tế bào bạch cầu đơn nhân và bạch cầu lympho T-CD4 và T-CD8 tham gia vào cơ chế miễn dịch tế bào và được gọi là phản ứng mẫn cảm muộn.

          Tế bào lympho T, tương tác với các kháng nguyên được trình diện của các tế bào nội mô, tế bào gian mạch, và các tế bào biểu mô cầu thận. Quá trình này gây dính tế bào. Các tế bào lympho T sau đó giải phóng ra các cytokin hấp dẫn các tế bào bạch cầu khác. Các tế bào T độc tế bào (T-CD8) trực tiếp gây tổn thương cầu thận. Tế bào lympho T hỗ trợ (T-CD4) cùng các đại thực bào có tầm quan trọng trong hoạt hóa tế bào lympho B. Các tế bào T độc tế bào, tế bào giết tự nhiên (NK), tế bào T độc phụ thuộc kháng thể, tham gia vào cơ chế gây tổn thương cầu thận. Các yếu tố hòa tan chiết xuất từ tế bào T cũng có vai trò quan trọng trong bệnh sinh gây protein niệu trong viêm cầu thận tổn thương tối thiểu, viêm cầu thận ổ nguyên phát.

          Bahn và cs 1979, thấy chuột được gây bệnh kháng thể kháng màng nền cầu thận, protein niệu phát sinh có sự tham gia của các kháng thể kháng màng nền cầu thận và tế bào bạch cầu đơn nhân nhậy cảm với màng nền cầu thận. Protein niệu không xảy ra khi thiếu một trong hai yếu tố trên, hoặc không có kháng thể, hoặc không có tế bào. Tipping và cs 1985, thấy tế bào lympho T-CD4 có mặt trong cầu thận của chuột bị viêm cầu thận do kháng thể kháng màng nền cầu thận, trước khi các đại thực bào xâm nhập.

3. CƠ CHẾ TỔN THƯƠNG CẦU THẬN CỦA PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH

3.1. Quá trình tổn thương cầu thận do miễn dịch

3.1.1. Lắng đọng các phức hợp miễn dịch

          Các phức hợp miễn dịch lắng đọng ở cầu thận có thể thấy ở bốn vị trí:

- Lắng đọng ở dưới tế bào nội mô: trong khoang giữa tế bào nội mô và màng nền cầu thận.

- Lắng đọng ở trong màng nền cầu thận.

- Lắng đọng ở dưới tế bào biểu mô: trong khoang giữa tế bào podocyt và màng nền cầu thận.

- Lắng đọng ở trong khoang gian mạch cầu thận.

          Tiếp sau lắng đọng phức hợp miễn dịch là xâm nhập bạch cầu và kết dính tiểu cầu vào lớp tế bào nội mô, quá trình viêm được khởi động. Viêm nặng hơn khi kháng thể lắng đọng ở khoang dưới tế bào nội mô so với lắng đọng ở trong khoang gian mạch. Hiện tượng trên có thể một phần vì ở gian mạch chỉ có 25-35% là thành mao mạch. Lắng đọng ở khoang dưới tế bào biểu mô, đặc trưng bởi protein niệu mà không có xâm nhập tế bào viêm. Hiện tượng này có lẽ vì các phức hợp miễn dịch được ngăn cách với các tế bào trong tuần hoàn bởi màng nền, và vì dịch lọc chỉ chảy theo một chiều từ lòng mao mạch vào khoang Bowman mà không đi ngược trở lại. Do đó, các chất trung gian gây viêm không tiếp xúc với tế bào nội mô và các tế bào trong lòng mạch.

               Hình 6.1. Các vị trí lắng đọng phức hợp miễn dịch ở cầu thận

3.1.2. Xâm nhập tế bào

          Các phức hợp miễn dịch lắng đọng đã kích thích các bạch cầu xâm nhập vào vùng lắng đọng phức hợp miễn dịch. Các bạch cầu và tiểu cầu có vai trò quan trọng trong hầu hết các dạng tổn thương cấp tính và bán cấp tính của viêm cầu thận. Globulin miễn dịch tương tác với các bạch cầu qua vài cơ chế:

- Kháng thể kết hợp với các bổ thể, các bổ thể như C3a, C5a, C5b-9, đã kích thích bạch cầu giải phóng ra các yếu tố gây viêm.

- Bạch cầu có thụ thể với Fc, có thể trực tiếp gắn vào Fc của globulin miễn dịch.

- Các đại thực bào, các tế bào nội mô và tế bào gian mạch cũng có thụ thể với Fc. Khi các tế bào này gắn với Fc của globulin miễn dịch, sẽ giải phóng ra các yếu tố gây viêm.

- Tế bào bạch cầu gắn vào tế bào nội mô bị viêm và xâm nhập vào các khoang gian bào.

- Tiểu cầu cũng có thụ thể với Fc, tương tác giữa kháng thể với tiểu cầu, với tế bào nội mô, với collagen và các thành phần khác của màng nền cầu thận, đã gây hoạt hóa hệ đông máu, tạo ra lắng đọng fibrin và gây huyết khối vi mạch cầu thận.

3.1.3. Tăng sinh tế bào

          Cùng với lắng đọng phức hợp miễn dịch và xâm nhập bạch cầu, hiện tượng tăng sinh tế bào cũng là hình ảnh đặc trưng của viêm cầu thận. Khởi đầu, tăng số lượng tế bào là do xâm nhập bạch cầu vào búi mao mạch cầu thận, sau đó là tăng sinh các tế bào cầu thận do đáp ứng với các yếu tố tăng trưởng (yếu tố tăng trưởng biểu mô, yếu tố tăng trưởng chiết xuất từ tiểu cầu...), các yếu tố này được giải phóng từ tế bào viêm.

- Tăng sinh tế bào gian mạch là thể viêm cầu thận tăng sinh gian mạch.

- Tăng sinh các tế bào nội mô và tế bào gian mạch, là thể viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa.

- Tăng sinh tế bào biểu mô khoang Bowman, tạo ra thể viêm cầu thận tăng sinh hình liềm (viêm cầu thận tiến triển nhanh).

          Phức hợp miễn dịch lắng đọng qua nhiều tháng, nhiều năm, gây ra dày màng nền và tăng chất gian mạch. Tích lũy chất gian mạch, gây phá hủy màng lọc cầu thận. Các thể nặng, tích lũy chất gian mạch, xâm nhập và tăng sinh tế bào, gây xơ hóa cầu thận và tổn thương thận mạn tính.

3.2. Vai trò của các yếu tố gây tổn thương cầu thận

3.2.1. Vai trò trực tiếp của kháng thể

          Kháng thể có thể trực tiếp gây ra tổn thương cầu thận mà không cần sự có mặt của bổ thể. Chẳng hạn, trong bệnh kháng thể kháng màng nền cầu thận, hoặc kháng thể kháng tế bào nội mô mạch máu.

3.2.2. Vai trò của bổ thể

          Có hai con đường hoạt hóa bổ thể để tạo thành bổ thể C5a, và bổ thể tấn công màng C5b-9, đó là con đường cổ điển và con đường chuyển đổi.

Sau khi bổ thể lắng đọng 15-30 phút, thấy bạch cầu xâm nhập vào cầu thận, sau đó protein niệu xuất hiện. Người ta thấy trong nước tiểu còn xuất hiện các enzym phân giải protein chiết xuất từ bạch cầu, các tế bào bạch cầu và các cấu trúc đã bị biến đổi của màng nền cầu thận.

Thực nghiệm tiêm độc tố phảy khuẩn tả gây viêm cầu thận cho chuột, thấy protein niệu xuất hiện nhanh chóng. Trong mẫu nghiên cứu này, bổ thể lúc đầu được hoạt hóa theo con đường cổ điển. Khi bạch cầu xâm nhập, nó hoạt hóa bổ thể theo con đường chuyển đổi, để tạo thành bổ thể C5a. Bạch cầu khởi động con đường chuyển đổi có liên quan với thụ thể C3b, hoặc tương tác với thụ thể Fc của globulin miễn dịch lắng đọng. Bổ thể lắng đọng ở cầu thận và trực tiếp gây tổn thương cầu thận mà không thấy lắng đọng phức hợp miễn dịch trong mẫu nghiên cứu này.

Hình 6.2. Hai con đường hoạt hóa bổ thể (Couser 1985)

Bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, người ta thấy bổ thể C3 và IgG lắng đọng ở thành mao mạch cầu thận người ở nhiều thể viêm cầu thận khác nhau, kể cả bệnh thận do lupus, bệnh viêm cầu thận màng và bệnh kháng thể kháng màng nền cầu thận.Trong viêm cầu thận Heymann, bổ thể lắng đọng cùng kháng thể gây ra protein niệu mà không thấy bất kỳ loại tế bào nào xâm nhập. Điều đó gợi ý vai trò trực tiếp của bổ thể gây tổn thương cầu thận, trong đó quan trọng là bổ thể tấn công màng C5b-9 gây tổn thương cầu thận.

3.2.3. Vai trò của các gốc oxy tự do

Phản ứng oxy hóa xảy ra trong chuỗi hô hấp tế bào. Nếu phản ứng xảy ra hoàn toàn, sản phẩm cuối cùng tạo ra sẽ là nước và cacbonic. Nếu phản ứng xảy ra không hoàn toàn, sẽ sinh ra các gốc anion superoxid (O₂^-), hydrogen peroxid (H₂O₂), acid hypocloric (OCl^-), và oxy đơn bội (¹O₂). Đây là các gốc oxy tự do, chúng có tính phản ứng rất mạnh. Trong điều kiện bình thường, chúng được sinh ra với số lượng nhỏ. Các gốc oxy tự do như O₂^-, các anion này sẽ được enzym superoxid dismutase (SOD) chuyển thành H₂O₂. H₂O₂ được enzym catalase chuyển thành H₂O không độc. Có hai týp SOD trong tế bào, một ở trong ty lạp thể, một ở trong bào tương của tế bào. Catalase có ở nội bào quan của tế bào.

Gốc oxy tự do có thể phản ứng với các acid béo không bão hòa của màng tế bào để tạo thành dẫn xuất peroxid. Các phản ứng như vậy gây tổn thương màng tế bào, làm biến đổi quá trình vận chuyển ion qua màng và làm thay đổi tính thấm của màng tế bào, làm giảm mức ATP nội bào, làm bất hoạt các protein trong đó có các enzym.

Hình 6.3. Phản ứng tạo các gốc oxy tự do (Glotz D. và Druet P. 1992)

Trong bệnh cầu thận, các bạch cầu đa nhân xâm nhập và tế bào thận đều có khả năng sinh ra gốc tự do. Thực nghiệm tiêm hydrogen peroxid (H₂O₂) và myeloperoxid (Cl^-) vào động mạch thận, gây được protein niệu và viêm cầu thận, tương tự như viêm cầu thận do phản ứng kháng nguyên-kháng thể. Kết quả của thực nghiệm trên đã gợi ý vai trò của gốc oxy tự do trong viêm cầu thận.

3.2.4. Vai trò của bạch cầu đơn nhân và đại thực bào

          Trong viêm cầu thận, thấy xâm nhập các bạch cầu đơn nhân và đại thực bào vào cầu thận. Thực nghiệm tiêm kháng huyết thanh kháng đại thực bào đã làm giảm được protein niệu. Có lẽ các bạch cầu đơn nhân và đại thực bào tác động gây tổn thương cầu thận, thông qua giải phóng các cytokin, các yếu tố hóa ứng động, và các yếu tố trung gian gây viêm khác.

3.2.5. Vai trò của các dẫn chất từ acid arachidonic

          Acid arachidonic (một acid béo không no đa nối đôi thuộc họ omega-6) có trong thành phần phospholipid màng tế bào được phospholipase tách ra khỏi màng tế bào và được chuyển hóa theo hai con đường, dưới tác động của cyclo oxygenase thì tạo thành các eicosanoid (prostaglandin, prostacyclin, thromboxan), còn dưới tác động của lypoxygenase thì tạo thành leucotrien D₄, E₄. Bạch cầu đa nhân tạo ra leucotrien và prostaglandin, còn tế bào nội mô chủ yếu tạo ra prostaglandin, prostacyclin và thromboxan. Một số nghiên cứu thấy tăng leucotrien D₄ trong viêm cầu thận Heymann và bệnh viêm cầu thận màng. Phản ứng gốc oxy tự do đã hoạt hóa tổng hợp leucotrien góp phần gây viêm cầu thận.

3.2.6. Vai trò của các cytokin

          Interleukin-I (IL-I) và yếu tố hoại tử khối u (TNF), tác động lên tế bào nội mô mạch máu, đóng vai trò quan trọng gây tổn thương tế bào nội mô. Cả hai yếu tố trên được bài tiết do hoạt hóa đại thực bào, chúng làm tăng phản ứng viêm bằng cách làm tăng kết dính bạch cầu vào tế bào nội mô.

          Interferon được tế bào lympho T bài tiết, gây tổn thương tế bào nội mô bằng cách làm bộc lộ các kháng nguyên HLA lớp II trên bề mặt tế bào nội mô. Tiếp theo, các tế bào này hoạt hóa quá trình miễn dịch gây ra đáp ứng miễn dịch.

3.2.7. Vai trò của các yếu tố tăng trưởng

          Các yếu tố tăng trưởng có vai trò trong viêm cầu thận thông qua tác động gây tăng sinh tế bào cầu thận. Các yếu tố tăng trưởng kích thích tế bào gian mạch sản sinh ra các proteoglycan và chất gian mạch.

3.2.8. Vai trò của các yếu tố đông máu

          Người ta thấy, trong một số bệnh cầu thận có lắng đọng fibrin ở cầu thận. Lắng động fibrin có thể liên quan đến hoạt hóa hệ thống đông máu toàn thân hoặc tại chỗ. Nhiều cầu thận thấy có tắc các vi mạch bởi các cục máu đông. Màng nền cầu thận thấy có lắng đọng các collagen, và có hiện tượng ngưng kết tiểu cầu trong lòng mao mạch cầu thận. Thực nghiệm nuôi cấy tế bào nội mô cầu thận, thấy chúng tiết ra yếu tố Willebrand và yếu tố thrombomodulin, gây hoạt hóa protein C của hệ đông máu. Ngoài ra, người ta còn phát hiện thấy yếu tố hoạt hóa plasminogen có ở cầu thận bị viêm. Khi chức năng thận tốt lên, thấy lắng đọng fibrin ở cầu thận giảm.

4. CÁC HÌNH THỨC ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG BỆNH CẦU THẬN

4.1. Đáp ứng miễn dịch đơn clon

          Trong loại đáp ứng miễn dịch này, kháng nguyên thường là thành phần cấu trúc của cầu thận.

4.1.1. Bệnh kháng thể kháng màng nền cầu thận

          Kháng nguyên là thành phần cấu trúc của màng nền cầu thận, cơ thể tạo ra tự kháng thể kháng lại màng nền cầu thận. Có khoảng 50% bệnh nhân tổn thương ở phổi do phản ứng chéo của kháng thể với kháng nguyên là màng nền phế nang mao mạch, các trường hợp này được gọi là hội chứng Goodpasture.

          Một số trường hợp do dùng thuốc và các chất độc, thấy phát sinh kháng thể kháng màng nền cầu thận, nhất là những người mang kháng nguyên HLA-DR2. Ở bệnh nhân bị bệnh kháng thể kháng màng nền cầu thận, thấy có kháng thể kháng màng nền cầu thận lưu hành trong máu, và có lắng đọng phức hợp miễn dịch ở màng nền cầu thận, chủ yếu là IgG và bổ thể. Mô bệnh học thường gặp là viêm cầu thận màng tăng sinh, đôi khi cả dạng hình liềm.

          Bệnh kháng thể kháng màng nền cầu thận được Lindermann mô tả lần đầu năm 1900, về sau được Masugi mô tả năm 1934. Mẫu nghiên cứu thực nghiệm đầu tiên được Stebley tiến hành trên cừu năm 1962. Cừu được tiêm kháng nguyên là màng nền cầu thận, đã xuất hiện viêm cầu thận. Một số con cừu bị viêm cầu thận hình liềm nặng, suy thận và chết. Gần đây, một số mẫu thực nghiệm được tiến hành trên chuột, tiêm collagen chiết xuất từ màng nền cầu thận bò cho chuột, những con chuột này đã sinh ra kháng thể kháng màng nền cầu thận. Các kháng thể này lưu hành trong máu và lắng đọng ở màng nền cầu thận, gây ra protein niệu và viêm cầu thận ổ đoạn. Một số con chuột xuất hiện tổn thương ở phổi.

          Sau khi kháng thể được tạo thành lưu hành trong máu, đã tới gắn vào màng nền cầu thận, kết hợp với bổ thể tạo thành lắng đọng dọc theo màng nền cầu thận. Sau đó kháng thể kháng IgG được hình thành, các kháng thể này cũng lắng đọng dọc theo màng nền cầu thận. Mức độ nặng của protein niệu phụ thuộc vào nồng độ kháng thể trong máu. Tổn thương mô bệnh học thận biểu hiện viêm cầu thận màng tăng sinh ở các mức độ khác nhau, đôi khi cả dạng tăng sinh hình liềm. Quá trình viêm phát sinh, khởi đầu phụ thuộc vào hoạt hóa bổ thể và bạch cầu, về sau là xâm nhập của bạch cầu đơn nhân.

4.1.2. Viêm cầu thận Heymann

          Heymann là tên tác giả đã nghiên cứu bệnh này lần đầu tiên năm 1959. Ông tiêm dịch nghiền ống thận cho chuột, đã gây được viêm cầu thận màng cho những con chuột này. Kháng nguyên được phát hiện là một glucoprotein có trọng lượng phân tử 330 kDa (gp330) có trong diềm bàn chải của tế bào ống lượn gần và tế bào biểu mô cầu thận. Kháng thể hình thành lưu hành trong máu và tới gắn vào kháng nguyên tại chỗ ở cầu thận. Phản ứng kháng nguyên-kháng thể tạo ra lắng đọng IgG (là kháng thể) dạng hạt dọc theo màng nền mao mạch cầu thận, quan sát được bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang.

          Một số kháng nguyên khác, như một dipeptid peptidase có trọng lượng phân tử 70 và 90 kDa có ở tế bào nội mô cầu thận, hoặc các thành phần của màng nền chưa được xác định rõ, có thể gây phát sinh bệnh thận.

          Các lắng đọng dạng hạt ở khoang dưới tế bào biểu mô là do kháng thể kháng gp330 gắn vào kháng nguyên gp330 là thành phần cấu trúc của tế bào biểu mô cầu thận. Phức hợp miễn dịch như vậy tạo thành tại chỗ ở dưới tế bào biểu mô của cầu thận, tạo thành các lắng đọng đặc điện tử.

          Hai loại đáp ứng miễn dịch trên (bệnh kháng thể kháng màng nền cầu thận và bệnh thận Heymann) chỉ do một loại tế bào T hoặc B gây đáp ứng miễn dịch đặc hiệu, nên được gọi là đáp ứng miễn dịch đơn clon. Trong bệnh thận Heymann, tế bào lympho T đóng vai trò quan trọng (tế bào lympho T-CD4 và T-CD8). Tế bào lympho T-CD4 khởi động đáp ứng miễn dịch, tế bào lympho T-CD8 làm phát sinh đáp ứng miễn dịch tiếp theo.

4.2. Đáp ứng miễn dịch đa clon

          Trong loại đáp ứng miễn dịch này, nhiều clon tế bào T và B tham gia vào đáp ứng miễn dịch không chọn lọc, gọi là đáp ứng đa clon gây ra viêm cầu thận. Phức hợp kháng nguyên-kháng thể lắng đọng ở cầu thận, có thể được hình thành dưới dạng phức hợp miễn dịch lưu hành trong máu, hoặc dưới dạng kháng nguyên được “cấy” trước vào cầu thận.

4.2.1. Viêm cầu thận sau nhiễm khuẩn

          Tế bào B có thụ cảm thể với lipopolyxaccarid của liên cầu khuẩn. Viêm cầu thận cấp có thể xảy ra sau nhiễm liên cầu khuẩn beta tan huyết nhóm A, thông thường sau 10-20 ngày bị viêm họng hoặc viêm da. Các týp liên cầu khuẩn hay gây viêm cầu thận là týp 1, 2, 4, 12, 18, 25, 49, 55, 57, và 60. Khi nhiễm liên cầu khuẩn gây ra hoạt hóa đa clon tế bào B, các lipopolyxaccarid của vi khuẩn gây hoạt hóa 25-50% clon tế bào B sinh ra kháng thể.

          Các vi khuẩn khác cũng có thể gây ra  viêm cầu thận. Ở các bệnh nhân này, người ta thấy các kháng thể kháng DNA, yếu tố dạng thấp (kháng thể kháng IgG), các kháng thể đáp ứng với các kháng nguyên ngoại sinh và các hapten chủ yếu là IgG trong huyết thanh tăng.

          Một số tác nhân không phải vi khuẩn, cũng có thể phát sinh đáp ứng miễn dịch tương tự.

          Thực nghiệm trên chuột được tiêm lipopolyxaccarid, thấy IgM và IgG lắng đọng ở vùng gian mạch và các quai mao mạch cầu thận, gây ra tổn thương cầu thận. Lắng đọng phức hợp miễn dịch thấy được dưới kính hiển vi quang học. Khoảng 40% các globulin miễn dịch trên là các kháng thể kháng DNA. Phức hợp kháng nguyên-kháng thể có thể hình thành theo hai cách, hoặc các kháng nguyên DNA kết hợp với các kháng thể kháng DNA tạo thành phức hợp miễn dịch lưu hành trong máu và sau đó lắng đọng ở cầu thận, hoặc là kháng nguyên DNA gắn vào collagen ở màng nền cầu thận (kháng nguyên “cấy” vào màng nền) sau đó kháng thể lưu hành trong tuần hoàn đến gắn vào kháng nguyên. Các kháng thể khác như yếu tố dạng thấp, có thể gắn vào kháng thể kháng DNA, kháng thể kháng phosphoryl cholin cũng được sinh ra và gắn vào phosphoryl cholin. Người ta đã chiết xuất được các kháng thể này từ cầu thận.

4.2.2. Viêm cầu thận sau nhiễm ký sinh trùng

          Từ lâu người ta đã biết sau nhiễm ký sinh trùng có thể gây ra viêm cầu thận, nhưng cho đến nay cơ chế chưa được hiểu biết rõ ràng. Các kháng thể kháng DNA, yếu tố dạng thấp (kháng thể kháng IgG), cũng được phát hiện trong huyết thanh những con vật bị nhiễm sán máng phát sinh viêm cầu thận. Điều này gợi ý, nhiễm ký sinh trùng gây ra hoạt hóa đa clon tế bào B.

4.2.3. Thuốc gây ra viêm cầu thận

          Người ta đã biết nhiều loại thuốc gây ra viêm cầu thận ở người, cơ chế bệnh sinh chưa được biết rõ, nhưng có hai giả thiết được đưa ra, hoặc thuốc là một hapten gắn vào cầu thận, hoặc thuốc là yếu tố làm giải phóng ra các tự kháng nguyên.

+ Bệnh thận do clorua thủy ngân (HgCl₂):

          Thực nghiệm tiêm clorua thủy ngân ở liều không gây độc (100mg/100g trọng lượng cơ thể) cho chuột và thỏ làm phát sinh bệnh cầu thận. Nồng độ globulin miễn dịch trong huyết thanh tăng, chủ yếu là IgE, IgG1, và IgG2b. Một số kháng thể được phát hiện ở màng nền cầu thận lắng đọng thành lá mỏng. Nồng độ các kháng thể kháng kháng nguyên nhân, kháng IgG, kháng collagen trong huyết thanh tăng.

          Viêm cầu thận diễn ra hai pha, pha đầu IgA lắng đọng dạng hạt dọc theo màng nền cầu thận vào ngày thứ 8. Từ tuần thứ ba, thấy viêm cầu thận màng. Người ta giả thiết là lắng đọng dạng hạt bao gồm các phức hợp miễn dịch chứa các kháng nguyên là màng nền cầu thận và kháng thể, hoặc cũng có thể các kháng thể phản ứng chống lại các tế bào biểu mô cầu thận. Pha thứ hai, các cytokin có thể được sinh ra.

+ Các thuốc khác gây ra viêm cầu thận:

          Một số thuốc như D-penicillamin, muối vàng và một số thuốc khác, có thể gây ra viêm cầu thận, nhưng cơ chế các thuốc gây ra viêm cầu thận chưa được nghiên cứu đầy đủ.

5. PHƯƠNG HƯỚNG ĐIỀU TRỊ DỰA TRÊN CƠ SỞ NHỮNG HIỂU BIẾT VỀ BỆNH SINH CỦA VIÊM CẦU THẬN  

          Viêm cầu thận có thể chữa khỏi với chức năng thận phục hồi hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn. Tuy nhiên, một số lớn bệnh nhân tiến triển của bệnh có tính chất mạn tính, xơ hóa cầu thận tiến triển dần và cuối cùng dẫn đến suy thận mạn, rồi suy thận giai đoạn cuối, đòi hỏi phải điều trị thay thế thận.

          Viêm cầu thận cấp sau nhiễm liên cầu khuẩn thường được chữa khỏi hoàn toàn ở trẻ em, trong khi ở người lớn thường để lại suy giảm chức năng thận.

          Mục tiêu điều trị bệnh cầu thận bao gồm:

(1) Khống chế việc cơ thể tiếp tục sản xuất kháng thể và tạo thành phức hợp miễn dịch.

(2) Loại đi các lắng đọng và các phức hợp miễn dịch trong tuần hoàn.

(3) Ức chế sự xâm nhập thêm các tế bào viêm vào cầu thận và hiện tượng tăng sinh tế bào cầu thận.

(4) Ức chế tạo thành các chất trung gian gây viêm.

(5) Bình thường hóa chức năng tế bào nội mô để ngăn cản hiện tượng dính tiểu cầu và bạch cầu lên tế bào nội mô.

(6) Bình thường hóa tính thấm của màng nền cầu thận.

(7) Bình thường hóa trương lực mạch máu cầu thận (động mạch đến và động mạch đi của cầu thận)

(8) Ức chế tạo thành và chung hòa tác dụng độc hại của các gốc oxy tự do.

Thật không may, việc điều trị các giai đoạn của viêm cầu thận ở người lớn khó làm đảo ngược được bệnh, và thường dẫn đến xơ hóa cầu thận. Thể viêm cầu thận tăng sinh hình liềm, thường dẫn đến suy thận giai đoạn cuối sau vài tháng. Yếu tố chuyển dạng beta, các cytokin, kích thích các tế bào gian mạch cầu thận sinh ra chất gian mạch, và ức chế tổng hợp các enzym phân giải protein ở mô, gây tích lũy chất gian mạch và kích thích quá trình xơ hóa cầu thận.

Viêm cầu thận mức độ trung bình tới nặng, thường kết hợp với viêm ống-kẽ thận, làm tăng tiến triển xơ hóa cầu thận. Mức độ nặng của viêm ống kẽ thận, thường liên quan chặt với mức độ suy giảm chức năng thận hơn là xơ hóa cầu thận đơn độc. Bệnh sinh của viêm ống-kẽ thận trong trường hợp này chưa được sáng tỏ. Cơ chế có thể liên quan tới các chất gây viêm được tổng hợp từ cầu thận, các chất này lan tỏa đến ống-kẽ thận qua đường máu và dịch trong lòng ống thận hay khoang kẽ thận.

CHIA SẺ BÀI VIẾT