Các bệnh thần kinh cơ di truyền và xét nghiệm gen tại Việt Nam
GIỚI THIỆU
Các bệnh thần kinh cơ (neuromuscular disases), nếu chia theo định khu thì bao gồm: các bệnh cơ, bệnh của synap thần kinh – cơ, bệnh của hệ thần kinh ngoại biên (rễ, đám rối và các dây), và bệnh của neuron vận động. Nếu chia theo nguyên nhân, thì bao gồm: bệnh thần kinh cơ do di truyền, và do mắc phải. Trong bài này, chúng tôi chỉ trình bày những khía cạnh liên quan căn nguyên di truyền, và do vậy gồm các bệnh cơ có tính di truyền, bệnh đa dây thần kinh do di truyền, và bệnh neuron vận động. Chỉ những bệnh đã có xét nghiệm gen (genetic testing) phục vụ chẩn đoán lâm sàng thần kinh, và thực tế đã thực hiện được tại thành phố Hồ Chí Minh, là được đề cập trong bài báo này. Bài được viết trên quan điểm của một bác sỹ thực hành lâm sàng thần kinh.
1. Các bệnh cơ di truyền
Bao gồm các bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne và Becker, bệnh loạn dưỡng tăng trương lực cơ, và bệnh cơ do ty thể MELAS.
1.1. Bệnh loan dưỡng cơ (muscular dystrophy) Duchenne và Becker
Tỷ lệ mắc bệnh là 1/3500 tới 1/5000 trẻ trai sơ sinh, di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X. Hai bệnh này có biểu hiện giống nhau và do đột biến của cùng 1 gen gây ra, chỉ khác nhau về mức độ nặng của bệnh, tuổi khởi phát bệnh, và tốc độ phát triển của bệnh.
- Bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne, bé trai bị yếu cơ bắt đầu rất sớm ở tuổi nhi đồng, bệnh nặng lên nhanh chóng. Trẻ chậm biết ngồi, đứng và đi, thường phải ngồi xe lăn ở tuổi trưởng thành. Bệnh nhân thường chỉ sống tới trên dưới 20 tuổi.
- Bệnh loạn dưỡng cơ Becker thường nhẹ hơn và thay đổi tùy từng bệnh nhân. Trong đa số trường hợp, yếu cơ xuất hiện muộn hơn, ở tuổi thanh thiếu niên, và yếu nặng dần, tốc độ yếu cơ tăng chậm chạp hơn so với bệnh Duchenne. Bệnh nhân có thể sống tới 40 tuổi hoặc lâu hơn nữa.
Cả hai bệnh Duchenne và Becker đều có kèm theo bệnh cơ tim, và giai đoạn muộn là bệnh cơ tim giãn nở (dilated cardiomyopathy), đe dọa tính mạng của bệnh nhân. Ngoài ra, còn có một thể bệnh cơ tim riêng biệt, chỉ ảnh hưởng tới tim, trong khi không có yếu cơ tứ chi trên lâm sàng, do cùng 1 gen bệnh đó gây ra, gọi là bệnh cơ tim giãn nở liên kết với nhiễm sắc thể X (X-linked dilated cardiomyopathy). Cơ chế gây bệnh của cả 3 bệnh (loạn dưỡng cơ Duchenne và Becker, bệnh cơ tim giãn nở liên kết nhiễm sắc thể X) đều liên quan dystrophin, do vậy thường gộp chung thành các bệnh của protein dystrophin (dystrophinopathies). Dystrophin là một protein cơ bản của tế bào cơ vân và cơ tim, nó giúp ổn định và bảo vệ tế bào cơ, ngoài ra còn có thể có vai trò truyền đạt tín hiệu hóa học (chemical signaling) bên trong tế bào. Phân tử dystrophin được mã hóa bởi gen DMD (DMD gene). Đột biến gen DMD gây biến đổi cấu trúc và chức năng của dystrophin, làm cho tế bào cơ khi co và giãn thì dễ bị tổn thương hơn. Đột biến nặng làm cho không sản sinh được dystrophin ở lượng đủ hoạt động chức năng, thì gây bệnh Duchenne. Đột biến ở mức độ nhẹ hơn, dystrophin không bị mất hẳn và vẫn còn hoạt động chức năng một phần, thì gây bệnh Becker. Vị trí gen DMD là Xp21.2-p21.1 (tức là nằm ở nhánh ngắn của nhiễm sắc thể X, vị trí ở giữa 21.2 và 21.1).
1.2. Bệnh loạn dưỡng tăng trương lực cơ (myotonic muscular dystrophy, myotonic dystrophy – DM)
Bệnh gồm 2 kiểu:
- Kiểu 1 (DM1) do gen DMPK trên nhiễm sắc thể 19 có một đoạn dài quá mức bình thường (số lần lặp của CTG). Bệnh di truyền trội theo nhiễm sắc thể thường (autosomal dominant), khởi phát bệnh tuổi thanh niên với biểu hiện yếu cơ mặt, cổ, ngón tay và cổ chân. Sau đó yếu tăng và lan rộng dần. Bệnh có thể ảnh hưởng cơ hô hấp và ruột, có thể khởi phát trẻ em. Bệnh nhân có vẻ mặt đặc trưng với trán hói, hai bên thái dương bẹp xuống do teo cơ, miệng trễ xuống. Khám lâm sàng thấy yếu cơ, biểu hiện rõ ở hệ cơ gốc chi và thân mình. Hiện tượng đặc trưng kèm theo là tăng trương lực cơ: sau khi nắm chặt tay một lúc, bệnh nhân rất khó xòe tay nhanh được, khi dùng búa phản xạ gõ vào thân cơ, thì cơ co vồng lên và lâu giãn ra.
- Kiểu 2 gọi là DM2 do gen ZNF9 (còn gọi CNBP) trên nhiễm sắc thể 3, có một đoạn dài quá mức bình thường (số lần lặp của CCTG nhiều quá mức). Kiểu 2 rất hiếm gặp, không khởi phát trẻ em, yếu cơ gốc chi, đặc biệt cơ quanh khớp háng. Tại thành phố Hồ Chí Minh đã có xét nghiệm tìm đột biến gen DMPK trên nhiễm sắc thể 19.
1.3. Bệnh cơ và não do bất thường ty thể - MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes)
Là bệnh cơ và não do bất thường ty thể (mitochondrion, ty lạp thể, thể hạt sợi) gây ra. Tỷ lệ mắc bệnh không rõ, nhưng là một trong những bệnh hay gặp nhất trong nhóm bệnh do ty thể. Các bệnh do ty thể chiếm tỷ lệ khoảng 1/4000 dân. Sau một thời gian trẻ phát triển bình thường, bệnh có thể khởi phát, ở bất kỳ tuổi nào, với yếu cơ và đau cơ, các cơn đau đầu giống migraine. Bệnh nhân có thể có cơn co giật, có các cơn giống như đột quỵ gây liệt nửa người, rối loạn tri giác và thị giác. Các cơn giống đột quỵ lặp lại, cuối cùng gây thiểu năng trí tuệ, có thể mất thị giác và rối loạn vận động. Tăng acid lactic gây ói mửa, đau bụng, mệt lả, yếu cơ và khó thở. Một số bệnh nhân có giật cơ (myoclonus), thất điều (ataxia), điếc, bệnh thận và tim, tiểu đường,…
Cơ chế bệnh sinh là đột biến của 1 trong các gen MT-ND1, MT-ND5, MT-TH, MT-TL1, và MT-TV. Đây là những gen nằm trên DNA của riêng ty thể (mitochondrial DNA, hay mtDNA). 80% các đột biến là của gen MT-TL1, định khu phân tử ở các cặp bazơ từ 3,230 tới 3,304 trên DNA của ty thể. Đột biến gen gây suy giảm khả năng của ty thể tạo ra các protein của nó, khả năng sử dụng oxy và sản sinh năng lượng. Bệnh có thể biểu hiện ở cả nam và nữ, nhưng vì chỉ có tế bào trứng là truyền ty thể lại cho phôi thai, nên đàn ông mắc bệnh không thể truyền bệnh lại cho con mình.
2. Bệnh đa dây thần kinh do di truyền
2.1. Bệnh Charcot-Marie-Tooth (CMT)
Bệnh bao gồm nhiều thể:
- Thể CMT1 là thể do bất thường của bao myelin, trong CMT1 còn chia ra phân nhóm từ A tới F (ví dụ CMT1A hay CMT1B).
- Thể CMT2 là thể do tổn thương sợi trục thần kinh.
- Thể CMT3 còn gọi là Hội chứng Dejerine-Sottas là CMT nặng ở trẻ em, tuy nhiên định vị gen thì lại thuộc CMT1 hoặc CMT4, là thể trung gian gây bất thường cả bao myelin lẫn sợi trục.
- Thể CMT4 (hoặc sợi trục, hoặc bao myelin),
- Thể CMTX do đột biến gen ở nhiễm sắc thể X và có liên quan giới tính, còn gọi là hội chứng Rosenberg-Chutorian.
- Hội chứng Roussy-Levy là CMT có thêm run.
Bệnh Charcot-Marie-Tooth như vậy là một nhóm bệnh, với biểu hiện chung là bệnh đa dây thần kinh tăng tiến dần. Bệnh khởi phát ở bất kỳ tuổi nào, có bệnh nhân bị rất nặng, thậm chi nguy hiểm tính mạng, nhưng cũng có bệnh nhân bị rất nhẹ đến nỗi không tự nhận thức được là mình mắc bệnh. Đa số trường hợp không bị ảnh hưởng tuổi thọ. Biểu hiện lâm sàng ban đầu thường ở chân, gây yếu cơ bàn chân và cử động bàn chân vụng về. Biến dạng bàn chân kiểu bàn chân hình vòm (pes cavus) hay bàn chân bẹt (pes planus), các ngón chân quặp lại (ngón chân hình búa – hammer toes). Dần dần yếu và teo cơ cảng chân, rồi yếu và teo cơ bàn tay. Bệnh nhân có thể giảm cảm giác sờ chạm và cảm giác nhiệt độ ở chân, nhưng hiếm khi bị đau hoặc bị cảm giác nóng bỏng. Tỷ lệ mắc bệnh chung (prevalence) trên toàn thế giới là khoảng 1/2 500 người. Bệnh Charcot-Marie-Tooth do đột biến của rất nhiều gen khác nhau gây ra.
- CMT1 do đột biến của các gen PMP22 (CMT1A và CMT1E), MPZ (CMT1B), LITAF (CMT1C), EGR2 (CMT1D), và NEFL (CMT1F).
- CMT2 do đột biến của nhiều gen hơn nữa, gồm MFN2 và KIF1B (CMT2A), RAB7A (CMT2B), LMNA (CMT2B1), TRPV4 (CMT2C), BSCL2 và GARS (CMT2D), NEFL (CMT2E), HSPB1 (CMT2F), MPZ (CMT2I và CMT2J), GDAP1 (CMT2K), và HSPB8 (CMT2L). Một số đột biến của gen DNM2 cũng có thể gây CMT2.
- CMT3 là dạng trung gian do đột biến các gen DNM2, MPZ, YARS, và gen GDAP1.
- CMT4 do đột biến các gen GDAP1 (CMT4A), MTMR2 (CMT4B1), SBF2 (CMT4B2), SH3TC2 (CMT4C), NDRG1 (CMT4D), EGR2 (CMT4E), PRX (CMT4F), FGD4 (CMT4H), và gen FIG4 (CMT4J).
- CMTX, bệnh Charcot-Marie-Tooth liên kết nhiễm sắc thể giới tính X do đột biến các gen GJB1 (CMTX1) và PRPS1 (CMTX5).
Tại thành phố Hồ Chí Minh đã có thể thực hiện xét nghiệm tìm đột biến gen cho bệnh CMT1A (chiếm 70-80% của CMT1), đó là gen PMP22 (peripheral myelin protein 22), vị trí của gen ở nhánh ngắn (p) của nhiễm sắc thể 17, ở vị trí 12. Cũng xét nghiệm được đột biến gen gây thể CMT1B (chiếm 6%-10% của CMT1), đó là gen MPZ (myelin protein zero), vị trí gen là 1q23.3 (trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 1, ở vị trí 23.3). Với Charcot-Marie-Tooth thể 2 (CMT2) đã có thể xét nghiệm tìm đột biến gen MFN2 (mitofusin 2) và GDAP1 (ganglioside induced differentiation associated protein 1). Đột biến gen MFN2 chiếm 10%-30% số trường hợp bị CMT2, vị trí của gen là 1p36.22 (ở nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 1, tại vị trí 36.22). Gen GDAP1 có vị trí gen là 8q21.11 (ở nhánh dài của nhiễm sắc thể số 8, tại vị trí 21.11). Bệnh Charcot-Marie-Tooth thể 1 (CMT1) và đa số thể 2 (CMT2) di truyền theo kiểu trội theo nhiễm sắc thể thường (autosomal dominant). Theo thông tin chúng tôi có được, tại thành phố Hồ Chí Minh, với chẩn đoán nghi ngờ bệnh Charcot-Marie-Tooth thể 1 (CMT1), có thể yêu cầu xét nghiệm tìm đột biến các gen: PMP22, MPZ (6 exon), EGR2 (2 exon), PMP22 (5 exon). Với chẩn đoán nghi ngờ bị CMT 2, có thể yêu cầu tìm đột biến các gen: GDAP1 (6 exon), MFN2 (19 exon), GDAP1 (6 exon).
3. Bệnh neuron vận động do di truyền
3.1. Bệnh teo cơ tủy sống (spinal muscular atrophy - SMA)
Trong cơ thể, có một protein mang tên là neuron vận động sống sót (survival motor neuron - SMN). Protein SMN có ở khắp cơ thể, nhưng với hàm lượng cao ở các tế bào thần kinh sừng trước tủy sống. SMN đóng vai trò quan trọng duy trì sống còn của các neuron vận động dưới, ở tủy sống và thân não. Ngoài ra, protein SMN còn có vai trò quan trọng trong mọc nhánh (sợi trục và đuôi gai) của các neuron. Protein SMN chủ yếu được mã hóa bởi gen SMN1, một số rất ít bởi gen SMN2. Đột biến gen SMN1, thường ở exon 7, gây bệnh teo cơ tủy sống. Vị trí gen là 5q13.2 (trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 5, ở vị trí 13.2). Bệnh di truyền theo kiểu lặn theo nhiễm sắc thể thường (autosomal recessive), tức là phải có đột biến ở cả 2 phiên bản của gen SMN1. Tỷ lệ mắc bệnh là 1/6000 tới 1/10000 trẻ sơ sinh. Đặc trưng lâm sàng là yếu cơ đối xứng hai bên, nổi trội là yếu cơ thân mình và gốc chi, về sau mới yếu cơ ngọn chi, không có rối loạn cảm giác. Mức độ nặng của bệnh SMA tỷ lệ chặt với mức độ mất chức năng của gen SMN1. Bệnh được chia thành 5 thể (type) chính.
- Thể 0 của SMA, trẻ bị yếu cơ ngay trong bào thai (trước sinh), bị suy hô hấp ngay sau khi được sinh ra, và chỉ sống sót được vài tuần.
- Thể I của SMA còn gọi là bệnh Werdnig-Hoffman, là thể nặng nhất, khởi phát triệu chứng ngay khi sinh hoặc vài tháng đầu sau khi sinh. Trẻ không thể tự ngồi được, chết trước 2 tuổi.
- Thể II (thể trung gian) có khởi phát yếu cơ từ lúc 6 tới 18 tháng tuổi, trẻ có thể tự ngồi, nhưng không thể tự đứng và đi được, chết lúc đã trên 2 tuổi, tuổi thọ tối đa 25 tuổi.
- Thể III của SMA còn gọi là bệnh Kugelberg – Welander, khởi phát triệu chứng lúc trên 18 tháng tuổi, trong đó IIIA khởi phát trước 3 tuổi, và IIIB khởi phát sau 3 tuổi. Trẻ có thể tự đứng và đi được, tử vong khi đã lớn tuổi.
- Thể IV là thể khởi phát triệu chứng ở người lớn, sau 30 tuổi, bệnh nhân tự đi lại được, và bệnh tiến triển chậm. Bệnh nhân ở thể IV có tuổi thọ bình thường, có thể suy hô hấp nhẹ. Trong tổng số các bệnh nhân bị bệnh SMA, tỷ lệ mắc các thể là như sau: thể 0 là 5%, thể I là 45%, thể II là 20%, thể III là 30%, và thể IV là <5%.
3.2. Bệnh liệt cứng hai chi dưới di truyền (hereditary spastic paraplegias)
Là thể đặc biệt của bệnh xơ cột bên teo cơ. Bệnh được chia ra làm 2 thể: thể thuần túy chỉ ở chi dưới, và thể phức hợp thì ngoài 2 chi dưới còn ảnh hưởng nhẹ tới chi trên. Trong thể thuần túy chỉ 2 chi dưới, có thể 4 (spastic paraplegia type 4), đã có thể xét nghiệm tìm đột biến gen ở thành phố Hồ Chí Minh. Đó là gen SPAST, hay còn gọi là gen SPG4, mã hóa cho protein spastin. Gen này có định khu ở nhiễm sắc thể thứ 2, vị trí gen là 22.3. Bệnh di truyền trội theo nhiễm sắc thể thường (autosomal dominan).
TIẾP CẬN XÉT NGHIỆM GEN
- Về nguyên tắc, có thể xét nghiệm tìm đột biến của tất cả các gen gây bệnh thần kinh cơ, tuy nhiên do trang thiết bị kỹ thuật hiện có, và do chi phí rất khác nhau của mỗi xét nghiệm, và còn tùy thuộc theo các kỹ thuật, nên trên đây chúng tôi chỉ trình bày những xét nghiệm đã được thông báo là có thể thực hiện ngay tại thành phố Hồ Chí Minh.
- Vai trò của bác sỹ lâm sàng thần kinh là phải phân loại bệnh sơ bộ bằng phân tích bệnh sử, tiền sử gia đình, và qua thăm khám lâm sàng. Sau đó thông qua chẩn đoán điện để có phân loại bệnh thần kinh cơ sâu hơn. Một số bệnh cần thêm các xét nghiệm cận lâm sàng khác, như sinh hóa và hình ảnh học. Sau khi có chẩn đoán tương đối rõ ràng bằng lâm sàng và cận lâm sàng, cần định danh rõ tìm đột biến của gen nào, để gửi đi làm xét nghiệm gen.
MỘT SỐ ĐỊA ĐIỂM XÉT NGHIỆM GEN
- Trung tâm Y Sinh học Phân tử thuộc trường Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, địa chỉ 217 Hồng Bàng, phường 11, quận 5, điện thoại liên hệ 0283 8535159. Với bà mẹ mang thai, có thể tư vấn bà mẹ tới Đơn vị Chẩn đoán Trước sinh thuộc Bệnh viện Trường Đại học Y Dược, địa chỉ 215 Hồng Bàng, quận 5, ĐT: 0283 9525220.
- Gentis Hà Nội: Tầng 2, tòa nhà HCMCC, 249A Thụy Khuê, Tây Hồ, Hà Nội. ĐT: 1800.2010 – 0988.00.2010.
- Gentis Hồ Chí Minh: 8/24 Nguyễn Đình Khơi, phường 4 quận Tân Bình, TP. Hồ Chí Minh. ĐT: 1800.2010 – 0888.40.2010
- Khoa Xét nghiệm Di truyền Y học – Bệnh viện Từ Dũ, 191 Cống Quỳnh, Quận 1, TPHCM; Khu N – Lầu 3. ĐT: 028 5404 2829 – 239 hoặc số trực tiếp: 028 5404 2812
- Chekco genomics, Tầng 2, Tòa nhà Harbour View, số 35, đường Nguyễn Huệ, Quận 1, TP.HCM. ĐT: (028) 3915 2990 – 0933 787 284, Email: ops@chekco.com
Nguồn: Nguyễn Hữu Công. https://hoithankinhhocvietnam.com.vn/cac-benh-than-kinh-co-va-xet-nghiem-gen-tai-viet-nam/
