Vấn đề đông máu sau tiêm Vaccine AstraZeneca và ở bệnh nhân COVID-19 nặng
1.1.Đông máu sau tiêm vaccine AstraZenica
Theo https://www.bbc.com/vietnamese 17 tháng 6. 2021: Bài tổng hợp từ trang web của Quốc hội Anh cho hay sau đánh giá ban đầu vào ngày 7 tháng 4 năm 2021, MHRA (Cơ quan Quản lý Thuốc và Sản phẩm Chăm sóc Sức khỏe thuộc Bộ Y tế Anh) cho rằng có 4 trường hợp đông máu với mức tiểu cầu thấp trên một triệu liều vaccine AstraZeneca.
Đến ngày 28 tháng 4 năm 2021, MHRA ước tính rằng có 10,5 trường hợp đông máu trên một triệu liều AstraZeneca. Theo dữ liệu mới nhất, trong số 30,8 triệu liều vaccine AstraZeneca được sử dụng tại Vương quốc Anh từ ngày 9 tháng 12 năm 2020 đến ngày 5 tháng 5 năm 2021, đã có hơn 260 trường hợp huyết khối, giảm tiểu cầu, tương đương với 10,9 trường hợp trên một triệu liều.
Phần lớn các biến cố đã được báo cáo sau liều đầu tiên và chỉ 8 ca được báo sau liều thứ hai. Tử vong xảy ra trong 20% các trường hợp, tương ứng khoảng 50 người.
Triệu chứng và diễn biến của tắc mạch sau tiêm vaccine giống với giảm tiểu cầu do heparin (xem thêm bài Giảm tiểu cầu do heparrn: https://hahoangkiem.com/benh-khac/giam-tieu-cau-do-heparin-5971.html). Giảm tiểu cầu do heparin (heparin-induced thrombocytopenia – HIT) có 2 loại: HIT týp I không do cơ chế miễn dịch và HIT týp II do cơ chế miễn dịch. Trong thực hành y khoa, khi nói đến HIT, chúng ta đề cập đến HIT týp II. HIT gây ra bởi các kháng thể kháng phức hợp heparin và yếu tố tiểu cầu 4 (platelet factor 4 – PF4). Một số bệnh nhân dễ xuất hiện kháng thể kháng PF4-heparin gây bệnh hơn những người khác. Chẳng hạn ở các bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu mạch vành; kháng thể kháng PF4-heparin xuất hiện ở 20 đến 50% bệnh nhân sau phẫu thuật, nhưng nguy cơ gây ra giảm tiểu cầu do heparin chỉ khoảng 1%. Ngược lại, khoảng 10% bệnh nhân phẫu thuật chỉnh hình xuất hiện kháng thể kháng PF4/heparin, nhưng giảm tiểu cầu do heparin xảy ra ở 50% các bệnh nhân đó.
Tương tự như vậy, kháng thể kháng PF-4 xuất hiện sau tiêm vaccine chỉ thấy ở một số ít người, cần lưu ý những người trong tiền sử đã có phẫu thuật, những người trong tiền sử đã sử dụng heparin, những người bị lupus ban đỏ, những người có hội chứng kháng phospholipid (xem thên bài Hội chứng kháng thể kháng phospholipis: https://hahoangkiem.com/benh-khac/hoi-chung-khang-the-khang-phospholipis-hoi-chung-khang-cardiolipin-hoi-chung-khang-dong-lupus-5972.html), và nữ gặp gấp 1,7 lần so với nam giới.
Mặc dù giảm số lượng tiểu cầu nhưng xuất huyết không phổ biến; đặc điểm lâm sàng cơ bản là huyết khối. Ở các bệnh nhân này, nguy cơ huyết khối, 30-75%, tỉ lệ gặp huyết khối gấp 20-40 lần so với nhóm không có giảm tiểu cầu. Lý do tại sao một số bệnh nhân giảm tiểu cầu xảy ra huyết khối còn những bệnh nhân khác lại không vẫn chưa rõ. Nguy cơ huyết khối cao hơn ở các bệnh nhân có nồng độ kháng thể kháng PF4-heparin cao và ở những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu giảm hơn 70%.
Giảm tiểu cầu huyết khối miễn dịch do vaccine (VITT) và Huyết khối kèm hội chứng giảm tiểu cầu (TTS) là những thuật ngữ được sử dụng để mô tả tình trạng này.
1.2. Đông máu ở bệnh nhân nhiễm COVID-19 nặng
Biến chứng huyết khối và rối loạn đông máu gặp ở 30% bệnh nhân bị COVID-19 nặng. Tuy nhiên, các đặc điểm của rối loạn đông máu liên quan đến COVID-19 (CAC) khác biệt với các đặc điểm của rối loạn đông máu do nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn (SIC) và đông máu nội mạch lan tỏa (DIC); với rối loạn đông máu liên quan đến COVID-19 thường thấy nồng độ D-dimer và fibrinogen tăng cao khi bệnh nặng, có bất thường về thời gian prothrombin và số lượng tiểu cầu. Huyết khối tĩnh mạch và huyết khối động mạch thường gặp hơn ở rối loạn đông máu liên quan đến COVID-19 so với SIC/DIC. Các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của rối loạn đông máu liên quan đến COVID-19 phần nào giống với hội chứng thực bào máu, hội chứng kháng thể kháng phospholipid và bệnh vi mạch huyết khối (xem thêm bài Hội chứng kháng thể kháng Phospholipid: https://hahoangkiem.com/benh-khac/hoi-chung-khang-the-khang-phospholipis-hoi-chung-khang-cardiolipin-hoi-chung-khang-dong-lupus-5972.html)
Các phát hiện khám nghiệm tử thi ghi nhận nhồi máu phổi chiếm tỉ lệ rất cao, nguyên nhân là do huyết khối tĩnh mạch sâu, các cục huyết khối bị vỡ và trôi lên phổi. Huyết khối tĩnh mạch sâu thấy ở 58% bệnh nhân COVID-19 có biến chứng phổi. Thuyên tắc mạch, cả tĩnh mạch và động mạch, gặp ở 33% bệnh nhân. Tỷ lệ huyết khối động mạch như đột quỵ và các hội chứng mạch vành cấp tính cũng đã được báo cáo ở bệnh nhân COVID-19.
Biến chứng huyết khối ở bệnh nhân nhiễm COVID-19 nặng có cơ chế phức tạp, có thể do “bão cytokine” trong đó IL-6 có vai trò quan trọng. Tháng 11-2020, các nhà khoa học đã tìm ra thủ phạm gây chứng huyết khối ở bệnh nhân COVID-19 là do virus đã kích hoạt một loại kháng thể tự miễn trong máu tấn công các tế bào, gây tình trạng đông máu ở động mạch, tĩnh mạch và vi mạch.
Trước đây, kháng thể tự miễn gây đông máu thường chỉ gặp ở các bệnh nhân mắc Hội chứng kháng thể kháng phospholipid, do đó mối liên hệ với COVID-19 là điều khiến các nhà nghiên cứu hết sức bất ngờ. Trong trường hợp này, các cục máu đông nhỏ xíu có thể di chuyển đến phổi gây nhồi máu phổi và cản trở quá trình trao đổi oxy. Một tỉ lệ lớn bệnh nhân COVID-19 nặng bị tình trạng này.
"Ở bệnh nhân COVID-19, chúng tôi chứng kiến một chu kỳ liên tục, tự khuếch đại của tình trạng viêm và đông máu trong cơ thể. Chúng tôi phát hiện kháng thể tự miễn có thể là thủ phạm khiến người bệnh đã nặng càng nặng thêm" - giáo sư Yogen Kanthi từ Viện Sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ giải thích.
2. Triệu chứng, cách phát hiện đông máu
2.1. Sau khi tiêm vaccine AstraZeneca
Theo Matthew E. Levison, MD, Drexel University College of Medicine, Drexel University thì giảm tiểu cầu huyết khối miễn dịch do vaccine qua trung gian bởi các kháng thể kháng lại yếu tố tiểu cầu 4 (PF4) sau khi tiêm gây hoạt hóa tiểu cầu, biểu hiện lâm sàng giống như giảm tiểu cầu do heparin (heparin-induced thrombocytopenia - HIT) (xem thêm bài Giảm tiểu cầu do heparin: https://hahoangkiem.com/benh-khac/giam-tieu-cau-do-heparin-5971.html). Các xét nghiệm cho thấy tiểu cầu giảm, D-dimer tăng cao rõ, nồng độ fibrinogen thấp và xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme PF4/heparin dương tính (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA, để phát hiện kháng thể kháng phức hợp PF4-heparin). Tuy nhiên, những bệnh nhân được tiêm vaccine AstraZenica này không được dùng heparin trước khi khởi phát bệnh. Các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của hội chứng giống giảm tiểu cầu do heparin nhưng không có heparin, từng được mô tả trước đây sau khi sử dụng một số loại thuốc nhất định, chẳng hạn như các loại thuốc đa anion (ví dụ: pentosan polysulfate) và sau khi bị các bệnh nhiễm khuẩn.
Theo VOV.vn. Thứ Ba, 11:30, 15/06/2021: Tiến sĩ Vivien Chen, một chuyên gia huyết học về rối loạn đông máu thuộc trường Đại học Sydney cho biết, thời điểm có thể phát hiện rối loạn đông máu dẫn đến xuất hiện cục máu đông là sau khi tiêm vaccine từ 4 - 30 ngày, trong đó giai đoạn đỉnh điểm là từ ngày thứ 6 đến ngày thứ 14. Khi đó, người bệnh sẽ có triệu chứng của tắc mạch ở một số cơ quan nào đó, biểu hiện bằng triệu chứng đau, như đau đầu dữ dội liên tục (huyết khối xoang tĩnh mạch dọc trên của sọ), đau bụng (huyết khối mạc treo), mắt bị mờ đi (huyết khối động mạch hoặc tĩnh mạch mắt), đau hoặc sưng chân (huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới), hội chứng thần kinh khu trú như bại hoặc liệt nửa người (đột quỵ não), cơn đau thắt ngực (huyết khối động mạch vành)...
Khi các triệu chứng này xuất hiện, nếu xét nghiệm máu thì có thể phát hiện một số dấu hiệu như sau:
- Thứ nhất là số lượng tiểu cầu sụt giảm dưới ngưỡng trung bình (người bình thường có từ 150 - 400 G/l). Những người có rối loạn đông máu dẫn đến xuất hiện các cục máu đông, số lượng tiểu cầu sẽ giảm xuống dưới 150 G/l. Tình trạng này thường diễn ra khi bị chảy máu ồ ạt. Tuy vậy, Tiến sĩ Vivien Chen cho rằng, nếu tình hình này xuất hiện sau khi tiêm vaccine thì đây là báo hiệu của tình trạng đông máu bất thường có thể sẽ xảy ra (hội chứng huyết khối, giảm tiểu cầu miễn dịch).
Hình ảnh cục máu đông trong lưới fibrin. Nguồn: David Gregory & Debbie Marshall
Sở dĩ xuất hiện hiện tượng hình thành cục máu đông trong lòng mạch là do ở một số ít người, hệ thống miễn dịch kích hoạt các tự kháng thể kháng yếu tố tiểu cầu 4 (PF-4: Platelet Fator - 4) của tiểu cầu. Vì thế, các kháng thể hoạt hóa các tiểu cầu khiến cho chúng vón lại với nhau tạo thành các cục máu đông. Tiến sĩ Vivien cho biết, vì các tiểu cầu bị vón lại trong các cục máu đông nên số lượng của chúng trong máu bị giảm xuống.
- Thứ hai, xét nghiệm D-dimers (các đoạn protein D-dimer trong các mẫu máu) tăng, xét nghiệm được chỉ định khi có số lượng tiểu cầu giảm. Các protein D-dimers được tạo ra khi phá vỡ các cục máu đông vì thế theo Tiến sĩ Jim Tiao, nhà sinh học phân tử chuyên về rối loạn máu của Đại học Murdoch, protein D-dimers có thể được sử dụng để đánh giá mức độ đông máu trong cơ thể. Nếu D-dimers có số lượng cao hơn 5 lần so với mức trung bình thì cũng được coi là dấu hiệu của việc xuất hiện cục máu đông.
- Thứ ba, xét nghiệm phát hiện các kháng thể kháng PF-4 (xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme PF4/heparin). Sau khi phát hiện tiểu cầu giảm, số lượng D-dimers tăng cao, tiến hành xét nghiệm máu để phát hiện sự xuất hiện của kháng thể kháng PF-4 (platelet factor-PF4: yếu tố tiểu cầu-4). Nếu phát hiện có kháng thể kháng PF-4 gây hoạt hóa tiểu cầu trong máu người bệnh thì đó cũng là bằng chứng cho thấy xuất hiện cục máu đông.
Theo Tiến sĩ Jose Perdome, các xét nghiệm máu chỉ có thể phát hiện hiện tượng này khi người bệnh cảm thấy không khỏe và xuất hiện các triệu chứng trong giai đoạn từ 4 - 20 ngày sau khi tiêm vaccine. Những xét nghiệm sớm hơn thời điểm này dường như không có tác dụng. Tuy vậy điều đáng mừng là các xét nghiệm máu này sẽ có kết quả sau 1 giờ vì thế bác sỹ sẽ nhanh chóng tiến hành điều trị sau khi phát hiện bệnh lý.
2.2. Bệnh nhân nhiễm COVID-19 nặng
- Lâm sàng: Huyết khối thường xuất hiện từ ngày thứ 6-12 kể từ ngày sốt (pha 2 lâm sàng: pha phổi mềm). Ngoài các triệu chứng của bệnh COVID-19, xuất hiện thêm các triệu chứng của tắc mạch:
+ Có triệu chứng của nhồi máu phổi: khó thở nặng xuất hiện nhanh, P phế trên điện tim, SpO2 giảm nhanh.
+ Có triệu chứng của huyết khối xoang tĩnh mạch dọc trên hoặc nhồi máu não: Đau đầu dữ dội, thuốc giảm đau không có hiệu quả. Có thể xuất hiện triệu chứng thần kinh khu trú.
+ Triệu chứng tắc mạch các cơ quan: đau chi, đau bụng, giảm hoặc mất thị lực.….
- Cận lâm sàng:
+ Số lượng tiểu cầu trong máu giảm dưới 150G/l.
+ D-dimer trong máu tăng cao.
+ Có kháng thể kháng tiểu cầu trong máu.
+ APTT, PTT kéo dài.
3. Điều trị rối loạn đông máu
3.1. Điều trị rối loạn đông máu do vaccine
Các khuyến nghị điều trị giảm tiểu cầu huyết khối miễn dịch do vaccine đều dựa trên liệu pháp điều trị giảm tiểu cầu do heparin vì những điểm tương đồng giữa hai tình trạng này.
Theo Tiến sĩ Vivien Chan, hiện nay tại Autralia đang sử dụng 2 cách thức để điều trị các ca rối loạn đông máu hiếm gặp do tiêm vaccine ngừa Covid-19.
- Thứ nhất, bệnh nhân sẽ được sử dụng thuốc chống đông máu để làm chậm quá trình hình thành cục máu đông. Một khi nghi ngờ giảm tiểu cầu do heparin hoặc giảm tiểu cầu huyết khối miễn dịch do vaccine, phải ngừng ngay tất cả các hình thức điều trị bằng heparin, bao gồm cả bơm tráng heparin, đặt ống thông có phủ heparin và điều trị bằng heparin theo đường tĩnh mạch. Không khuyến cáo sử dụng truyền tiểu cầu, heparin trọng lượng phân tử thấp, hoặc warfarin. Nên dùng thuốc kháng đông thay thế với argatroban hoặc lepirudin, hai loại thuốc ức chế trực tiếp thrombin (direct thrombin inhibitor, DTI) đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (Food and Drug Administration, FDA) Hoa Kỳ phê duyệt để xử trí giảm tiểu cầu do heparin. Tiến sĩ Vivien Chan cho hay, loại thuốc chống đông máu phổ biến nhất được sử dụng trong trường hợp này là fondaparinux (fondaparinux là một đồng dạng của pentasaccharide đặc hiệu, pentasaccharide đặc hiệu là một phân tử ở đầu của chuỗi heparin trọng lượng phân tử thấp. Fondaparinux kết hợp với AT và hoạt hóa AT. Phức hợp fondaparinux – AT chỉ bất hoạt hóa yếu tố Xa và hoàn toàn không ảnh hưởng lên thrombin. Như vậy, có thể gọi fondaparinux là một thuốc ức chế chọn lọc Xa. Sau khi bất hoạt một phân tử Xa, phân tử fondaparinux tách ra khỏi phức hợp AT – Xa để tiếp tục gắn với một phân tử AT khác, do đó một phân tử fondaparinux có thể bất hoạt hóa nhiều phân tử Xa. Một phân tử Xa có thể có thể kích hoạt sự tổng hợp của 50 phân tử thrombin 4. Điều này giải thích vì sao fondaparinux tuy ức chế chọn lọc Xa nhưng có hiệu lực chống đông mạnh). Cần lưu ý là thuốc chống đông máu thường sử dụng để điều trị các bệnh về tim là heparin hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp lại được khuyến cáo không nên sử dụng trong trường hợp này vì có thể làm cho mọi thứ xấu đi đối với một số bệnh nhân.
- Thứ hai là làm dịu hệ thống miễn dịch của cơ thể bằng cách tiêm một lượng lớn immunoglobulin, là một loại protein của hệ thống miễn dịch của cơ thể có tác dụng làm xáo trộn hệ thống kháng thể, do đó các kháng thể do vaccine tạo ra không thể kích hoạt các tiểu cầu vì thế làm giảm tình trạng rối loạn đông máu dẫn đến xuất hiện các cục máu đông.
Theo Tiến sĩ Vivien Chan, thuốc làm loãng máu và một liều immunoglobulin có thể giúp đưa lượng tiểu cầu về trở mức bình thường trong vài ngày. Tuy nhiên, đối với một số trường hợp nghiêm trọng thì có thể mất nhiều thời gian hơn. Tiến sĩ Vivien Chan cũng cho hay, những biện pháp can thiệp này cũng an toàn đối với cả những trường hợp xuất hiện các cục đông máu không liên quan đến vaccine.
Không nên lo sợ vaccine AstraZeneca
Mặc dù tại Australia mới chỉ xuất hiện 48 ca rối loạn đông máu hiếm gặp liên quan đến vaccine, trong đó 2 người thiệt mạng trong tổng số hơn 3,3 triệu liều vaccine AstraZeneca được tiêm cho người dân, các chuyên gia y tế của nước này đề nghị người dân nếu sau khi tiêm vaccine của AstraZeneca mà bị đau đầu dữ dội cho dù đã uống thuốc giảm đau thì nên đi gặp bác sỹ ngay lập tức. Còn nếu xuất hiện các triệu chứng nghiêm trọng khác như cảm giác tê bì, nói năng khó, hoặc đi cầu ra máu thì nên đế ngay phòng cấp cứu để được điều trị kịp thời.
Tiến sĩ Vivien Chan khẳng định mặc dù các biến chứng rối loạn đông máu rất ít xuất hiện sau khi tiêm vaccine ngừa Covid-19 của AstraZeneca song mọi người cũng cần biết được các triệu chứng để xử lý kịp thời chứ không nên lo sợ vaccine này.
3.2. Điều trị rối loạn đông máu ở bệnh nhân nhiễm COVID-19 nặng
Theo hướng dẫn của Bộ Y tế ngày 26/4/2021, mục 6.2: Theo dõi, đánh giá lâm sàng và xét nghiệm (D-Dimer, Fibrinogen…), phân tầng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch.
3.2.1. Người lớn: chỉ định và liều lượng Enoxaparin theo bảng sau:
.png)
3.2.2. Trẻ em
- Nguy cơ huyết khối tĩnh mạch thấp: (trẻ được đặt tĩnh mạch trung tâm, bệnh nặng nhưng không có tình trạng tăng đông, tăng viêm, D-Dimer < 1500 ng/ml) Enoxaparine tiêm dưới da theo liều lượng:
+ Trẻ < 2 tháng tuổi: 0.75 mg/kg/liều, mỗi 12 giờ
+ Trẻ ≥ 2 tháng tuổi: 0.5 mg/kg/liều, mỗi 12 giờ
- Nguy cơ huyết khối tĩnh mạch cao: (trẻ trong tình trạng nặng, nguy kịch tình trạng tăng đông, tăng viêm, D-Dimer > 1500 ng/ml, Feritin >500 ng/ml, CRP > 150mg/L, hoặc có tiền sử bị huyết khối). Enoxaparine tiêm dưới da theo liều lượng:
+ Trẻ < 2 tháng tuổi: 1.5 mg/kg/liều, mỗi 12 giờ
+ Trẻ ≥ 2 tháng tuổi: 1.0 mg/kg/liều, mỗi 12 giờ
Theo dõi Anti-Xa, đích của Anti-Xa: 0.5-1.0 UI/ml
* Lưu ý:
- Luôn đánh giá nguy cơ chảy máu trước và trong quá trình sử dụng liệu pháp chống đông. Đối với bệnh nhân đang chảy máu, giảm tiểu cầu nặng (số lượng tiểu cầu < 25 G/L), hoặc mắc bệnh lý rối loạn đông máu bẩm sinh, có thể sử dụng các biện pháp dự phòng không dùng thuốc (ví dụ tất áp lực).
- Phụ nữ mang thai sử dụng liều Enoxaparin dự phòng trong giai đoạn cấp tính của bệnh (7-14 ngày), dừng trước khi dự kiến sinh 12 tiếng. Trường hợp bệnh nặng, cần hội chẩn các chuyên khoa để cân nhắc sử dụng liều phù hợp. Xem xét kéo dài thêm 10 ngày liều dự phòng Enoxaparin sau giai đoạn cấp tính.
- Bệnh nhân đang sử dụng các thuốc chống đông dự phòng đường uống (ví dụ warfarin), chuyển sang heparin không phân đoạn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp.
* Nếu có chống chỉ định với Heparine và Enoxaparin; sử dụng các biện pháp cơ học.
* Theo dõi bệnh nhân COVID-19 nếu có các dấu hiệu nghi ngờ tắc mạch như đột quỵ, tắc mạch sâu, nhồi máu phổi, hội chứng vành cấp. Nếu có các dấu hiệu nghi ngờ, cần áp dụng các biện pháp chẩn đoán và điều trị thích hợp.
Tổng hợp PGS.TS. Hà Hoàng Kiệm, BVQY 103, HVQY
Tài liệu tham khảo:
https://www.bbc.com/vietnamese/world-57506178
https://timmachhoc.vn/fondaparinux-thuoc-chong-dong-moi-trong-dieu-tri-hoi-chung-mach-vanh-cap/
https://kcb.vn/wp-content/uploads/2021/07/QD-3416-Huong-dan-COVID-version-5-ngay-11.7_trinh-ky_Duong_final.signed.pdf
