PGS.TS. Hà Hoàng Kiệm, BV 103
1. Cyclosporin
Hiện nay cyclosporin có hai dạng bào chế là sandimum, và dạng mới thể sữa là neoral. Cyclosporin là một polypeptid vòng có phân tử lượng thấp, được chiết xuất từ nấm. Phân tử cyclosporin có 11 amino acid và có trọng lượng phân tử 1203 Da. Cyclosporin trung tính và không hòa tan trong nước, nhưng hòa tan trong các dung môi hữu cơ và lipid. Amino acid ở các vị trí 11, 1, 2, và 3 là các vị trí hoạt động ức chế miễn dịch. Cấu trúc vòng của thuốc cần thiết cho tác dụng ức chế miễn dịch của thuốc.
1.1. Cơ chế tác dụng
Cyclosporin có tác dụng ức chế chọn lọc trên đáp ứng miễn dịch. Thuốc không ức chế hoạt động thực bào của bạch cầu đa nhân giống như corticoid, cũng không ức chế phân bào như azathioprin. Hiệu quả ức chế miễn dịch của cyclosporin phụ thuộc vào sự tạo thành phức hợp với protein receptor trong bào tương của tế bào là cyclophylin. Phức hợp này gắn với calcineurin làm ức chế hoạt động của calcineurin. Vì calcineurin có chức năng hoạt hóa phosphatase, là enzym phân giải lipid của protein điều hòa hoạt động của nhân (như ở tế bào T hoạt hóa), nên làm bất hoạt các gen có chức năng hoạt hóa của vài týp tế bào lympho T. Cyclosporin cũng tác động tới sự hình thành yếu tố chuyển dạng beta (TGF-Beta), và ức chế IL-II và tế bào T độc tế bào. Cyclosporin cũng có thể liên quan đến sự phát triển tế bào xơ ở mô kẽ, gây ra xơ hóa mô kẽ thận là đặc điểm của nhiễm độc cyclosporin. Cơ chế hoạt động của cyclosporin cũng tương tự như tacrolimus. Hiệu quả ức chế miễn dịch của cyclosporin liên quan với liều điều trị, khi calcineurin hoạt động giảm 50% là biểu hiện đáp ứng có hiệu quả.
1.2. Tác dụng không mong muốn
+ Nhiễm độc thận: là tác dụng không mong muốn quan trọng nhất của cyclosporin. Cyclosporin và tacrolimus là hai thuốc ức chế miễn dịch có cơ chế tác dụng tương tự nhau và cũng gây ra triệu chứng lâm sàng và bệnh sinh của nhiễm độc tương tự nhau. Biểu hiện chính là suy sụp chức năng của thận ghép.
+ Giảm dòng máu và mức lọc cầu thận chức năng: tác dụng không mong muốn này có liên quan với liều dùng cyclosporin. Người ta thấy thuốc gây co động mạch đến của cầu thận khi thực nghiệm trên động vật, và làm giảm mức lọc cầu thận. Rối loạn chức năng thận biểu hiện giống như suy thận trước thận, trong pha cấp tính cũng thấy chức năng ống thận bị tổn thương. Bình thường điều chỉnh vi tuần hoàn cầu thận liên quan với sự cân bằng giữa các yếu tố giãn mạch (nitric oxid, dopaminergic, prostaglandin) và các yếu tố co mạch (thromboxan A2). Cyclosporin gây co động mạch đến của cầu thận do tăng tạo ra chất co mạch thromboxan A2 từ chuyển hóa arachidonic acid. Cyclosporin cũng làm tăng sản sinh chất co mạch endothelin, người ta thấy nồng độ endothelin trong tuần hoàn tăng. Cyclosporin làm thay đổi dòng máu cầu thận, nhưng có thể làm đảo ngược được bằng sử dụng chất ức chế endothelin và kháng thể kháng endothelin. Cyclosporin cũng gây ra thiếu hụt sản sinh chất giãn mạch nitric oxid (NO) của tế bào nội mạc.
Cyclosporin gây co thắt mạch thận, giảm mức lọc cầu thận, được biểu hiện lâm sàng bởi thận ghép chậm bình phục chức năng, chậm có nước tiểu sau tháo kẹp động mạch. Tác dụng phụ này phụ thuộc vào liều dùng cyclosporin. Nồng độ creatinin máu tăng do chậm bình phục chức năng thận, khó phân biệt với các nguyên nhân khác gây suy giảm chức năng thận ghép. Co mạch thận do cyclosporin có thể góp phần vào cơ chế nhiễm độc mạn tính cyclosporin, gây ra rối loạn chức năng thận trầm trọng khi điều trị kéo dài bằng cyclosporin.
+ Xơ hóa kẽ thận mạn tính: xơ hóa kẽ thận kết hợp với tổn thương động mạch của thận ghép là đặc điểm thường gặp ở người sử dụng cyclosporin kéo dài. Tổn thương này có thể gây tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối, đã được báo cáo ở bệnh nhân được ghép tim. Một số nghiên cứu kéo dài cho thấy, giảm liều cyclosporin có thể duy trì chức năng thận ổn định. Cơ chế cyclosporin gây xơ hóa mô kẽ thận, vẫn còn ít được hiểu biết. Các dấu hiệu từ các mẫu thực nghiệm trên động vật gợi ý xơ hóa kẽ thận mạn do cyclosporin có liên quan với angiotensin. Cyclosporin ảnh hưởng tới sản sinh TGF-alpha ở tế bào T, cho thấy có mối liên quan giữa hiệu quả ức chế miễn dịch và tác dụng độc với thận của cyclosporin.
Hình 22.8. Sơ đồ cơ chế tác dụng không mong muốn của cyclosporin (CsA)
(Theo Khanna A, Li B, Stenzel KH)
+ Bệnh vi mạch cấp tính: thể nhiễm độc máu của cyclosporin có thể do tác dụng trực tiếp của cyclosporin lên tế bào nội mạc mạch máu, gây ra hội chứng tan máu. Tăng ure máu có tiên lượng xấu với mảnh ghép. Biểu hiện lâm sàng có thể khó nhận ra và khó phân biệt với thải ghép mạch máu cấp.
+ Nhiễm độc cyclosporin ngoài thận: có thể gặp là nhiễm độc gan, biểu hiện tăng các enzym SGOT, SGPT, tăng bilirubin trong máu. Phì đại lợi, tăng lipid máu, rối loạn dung nạp glucose, đau đầu, đau xương, dễ nhiễm khuẩn, tăng acid uric máu.
2. Corticosteroid
Corticosteroid là thuốc có vị trí quan trọng trong ghép thận, là thuốc được sử dụng để chống thải ghép đầu tiên. Mặc dù đã có hơn 50 năm kinh nghiệm sử dụng, nhưng phương pháp sử dụng như thế nào để đạt hiệu quả tốt nhất vẫn còn được bàn cãi. Người ta hy vọng rằng, với những thuốc ức chế miễn dịch mới có thể cho phép hạn chế phải sử dụng liều cao kéo dài corticosteroid để tránh các tác dụng không mong muốn của thuốc. Tất cả các mô của động vật có vú đều có receptors của corticosteroid trong các tế bào, và đều chịu tác động của corticosteroid, gồm các tác dụng đặc hiệu lên đại thực bào, tế bào lympho T, và tác dụng không đặc hiệu ức chế miễn dịch và chống viêm.
2.1. Cơ chế tác dụng
+ Ngăn chặn tổng hợp cytokin: hiệu quả ức chế miễn dịch quan trọng nhất của corticosteroid biểu hiện ở tác dụng ngăn chặn sự sản sinh các cytokin. Thuốc tan trong nước và lan tỏa trong các tế bào. Thuốc gắn với các receptors trong bào tương của tế bào ở vị trí phân tử protein 90kDa. Kết quả là phân tử protein gắn với corticosteroid tách ra, và phức hợp steroid-receptor này di chuyển vào nhân tế bào. Ở nhân tế bào, chúng gắn với DNA ở vị trí đáp ứng với glucocorticoid GRE (glucocorticoid response elements). GRE được quan sát thấy ở những vùng gen tổng hợp cytokin. Các vùng gen này khi được gắn với phức hợp steroid-receptor chúng bị ức chế và không tổng hợp được cytokin.
Corticosteroid ức chế tổng hợp và bài tiết các cytokin IL-I, IL-II, IL-III, IL-VI, yếu tố hoại tử khối u alpha và interferon gamma. Việc ngăn chặn tổng hợp IL-I, IL-IV ở các tế bào trình diện kháng nguyên có vai trò đặc biệt quan trọng, vì các cytokin này cung cấp các thông tin cho tế bào T hoạt hóa. IL-II tác động qua cả con đường trực tiếp và con đường gián tiếp, IL-I gây sốt, thường kết hợp với thải ghép cấp. Sốt được giải quyết nhanh khi dùng liều cao corticoid là một minh chứng cho điều này.
+ Tác dụng ức chế miễn dịch không đặc hiệu: corticosteroid gây tái phân bố các tế bào lympho từ khoang mạch máu trở về các mô lympho, ức chế sự di chuyển của monocyte tới vị trí viêm. Corticosteroid ức chế tổng hợp, giải phóng, và hoạt động của các chất hóa ứng động, là các tác nhân làm tăng tính thấm màng tế bào và gây giãn mạch. Mặc dù hiệu quả chống viêm ít quan trọng trong điều trị thải ghép cấp. Số lượng bạch cầu ở máu ngoại vi có thể tăng vài lần khi sử dụng liều cao corticoid.
2.2. Tác dụng không mong muốn
Khi sử dụng liều cao kéo dài, corticosteroid gây ra nhiều biến chứng khác nhau, như hội chứng cursing, dễ nhiễm khuẩn, chậm liền vết mổ vết thương, chậm lớn ở trẻ em, loãng xương, hoại tử xương vô khuẩn, đục thủy tinh thể, rối loạn dung nạp glucose, giữ nước và tăng huyết áp, rối loạn tâm thần, loét đường tiêu hóa, tăng lipid máu, ăn nhiều và béo phì, nhiều trứng cá, suy tuyến thượng thận. Biến chứng của corticoid thay đổi khác nhau giữa các cá nhân. Để hạn chế biến chứng, cần dùng liều corticosteroid thấp nhất mà có hiệu quả điều trị.
3. Azathioprin
Azathioprin (imuran) là chất kháng chuyển hóa, được sử dụng trong ghép cơ quan hơn 50 năm nay. Hiện nay, với sự có mặt của cyclosporin, vai trò của azathioprin không còn quan trọng như trước đây.
3.1. Cơ chế tác dụng
Azathioprin có cấu trúc tương tự purin, thuốc đi vào tế bào và gắn với DNA. Azathioprin ức chế tăng sinh tiền tủy bào ở tủy xương, dẫn tới giảm số lượng monocyt trong tuần hoàn, và giảm khả năng monocyt chuyển thành macrophase. Vì vậy azathioprin ức chế mạnh đáp ứng miễn dịch ban đầu, có tác dụng phòng khởi phát thải ghép cấp. Azathioprin không có tác dụng điều trị ở giai đoạn thải ghép.
3.2. Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn quan trọng nhất của azathioprin là tác dụng trên máu. Bệnh nhân được dùng thuốc liều đầu, đặc biệt khi dùng liều cao (lớn hơn hoặc bằng2 mg/kg trọng lượng cơ thể) có thể gây giảm số lượng tế bào máu ngoại vi, bao gồm cả ba dòng: hồng cầu, bạch cầu, và tiểu cầu, ít nhất trong vòng tháng đầu điều trị, những tháng sau tác dụng phụ này giảm nhẹ hơn. Khi giảm tiểu cầu và bạch cầu nặng, cần ngừng thuốc một thời gian dài mà không sợ nguy cơ cao gây ra thải ghép. Nếu bệnh nhân chỉ được dùng azathioprin đơn độc mà phải ngừng thuốc hơn 2-3 ngày, cần dùng cyclosporin thay thế. Không cần thiết phải duy trì số lượng bạch cầu thấp thuốc mới có tác dụng ức chế miễn dịch. Số lượng bạch cầu cần được theo dõi chặt chẽ, đặc biệt khi giảm liều hoặc ngừng corticoid.
Azathioprin có thể gây ra viêm gan và viêm đường mật, biểu hiện bằng tăng các enzym SGOT, SGPT, và tăng bilirubin máu. Cần phải giảm liều hoặc ngừng sử dụng azathioprin khi có dấu hiệu rối loạn chức năng gan. Viêm tụy cũng có thể xảy ra, nhưng hiếm gặp.
4. Kháng thể đơn clon và đa clon
Các kháng thể đa clon khác nhau, như globulin kháng tế bào lympho ALG (anti lymphocyte globulin), huyết thanh kháng tế bào lymphoblast, và globulin kháng tế bào tuyến ức ATG (anti thymocyte globulin), đã được dùng trong ghép tạng hơn 30 năm nay. Các kháng thể đa clon có tác dụng trong dự phòng và điều trị thải ghép.
4.1. Kháng thể đơn clon OKT3 (orthoclon OKT3)
OKT3 là một kháng thể đơn clon, trực tiếp chống lại kháng nguyên CD3 ở tế bào T. Thuốc có hiệu quả cao, nhưng cũng tiềm tàng khả năng nhiễm độc. Sự ra đời của OKT3 là sự kiện có tầm quan trọng trong điều trị thải ghép kể từ khi có cyclosporin. Thuốc thường được dùng để điều trị khi có thải ghép kháng steroid, nhưng cũng dùng rất có hiệu quả trong điều trị thải ghép, và dự phòng thải ghép.
4.1.1. Cơ chế tác dụng
OKT3 là một globulin miễn dịch có tác dụng đặc hiệu lên tế bào lympho T của người. Thuốc gắn với một tiểu đơn vị 20 kDa của phức hợp CD3, là một phần của receptor tế bào T, làm tế bào T bất hoạt. Trong vòng một giờ sau khi gắn kết, tế bào T bị loại khỏi vòng tuần hoàn, tập trung vào hệ thống lưới võng mô và bị hủy. OKT3 cũng ức chế chức năng của tế bào T giết tự nhiên ở mảnh ghép, tế bào có vai trò quan trọng trong đáp ứng thải ghép.
Đi kèm với việc loại T-CD3 ra khỏi tuần hoàn, các tế bào T có dấu ấn bề mặt khác như CD4, CD8, CD11, cũng bị loại khỏi vòng tuần hoàn. Sau vài ngày, các tế bào T lại tái xuất hiện trong tuần hoàn, gồm CD4, CD8, và CD11, nhưng không có CD3. Do đó, sự có mặt trở lại của các tế bào T này trong tuần hoàn cũng không có hiệu quả. Tế bào T-CD3 có thể tái xuất hiện trở lại tuần hoàn muộn, sau 10 ngày ngừng OKT3.
4.1.2. Tác dụng không mong muốn
Khi dùng OKT3 có thể gây ra các phản ứng của cơ thể đe đọa cuộc sống bệnh nhân trong ngày đầu điều trị. Xảy ra phản ứng là vì các tế bào T giải phóng ra một loạt các cytokin, như yếu tố hoại tử khối u (TNF), IL-II, interferon gamma. Thuật ngữ “hội chứng giải phóng cytokin” đã được dùng để mô tả sự kiện lâm sàng này.
+ Sốt và ớn lạnh xảy ra sau liều đầu, hầu như gặp ở tất cả các bệnh nhân. Sốt thường xảy ra sau tiêm 15 phút, nhưng có thể chậm sau vài giờ. Liều thứ hai, thứ ba, sốt yếu đi, mặc dù một số bệnh nhân vẫn sốt vài ngày. Bệnh nhân được điều trị bằng OKT3, hệ miễn dịch bị ức chế, do đó sốt do nhiễm khuẩn cũng dễ xảy ra và cần được chẩn đoán phân biệt. Nếu sốt kéo dài sau hai hoặc ba liều hoặc muộn hơn, cần lưu ý nguyên nhân nhiễm khẩn.
+ Phù phổi: phù phổi thường phát triển nhanh. Phù phổi không do tim có thể xảy ra sau liều đầu hoặc liều thứ hai. Vì vậy, cần hạn chế dịch và nên lọc máu trước khi điều trị OKT3 để loại bớt dịch. Tiếp sau liều đầu, việc hạn chế dịch có thể được nới lỏng. Bệnh nhân có thể bị tụt huyết áp và mất nước do sốt, ỉa chảy, và hạn chế dịch trước đó.
+ Nhiễm độc thận: chức năng thận giảm, nồng độ creatinin huyết thanh tăng, có thể xảy ra trong những ngày đầu điều trị bằng OKT3, một số bệnh nhân cần được lọc máu. Suy giảm chức năng thận là do giảm dòng máu thận, vì các cytokin được giải phóng khi OKT3 tác động lên tế bào T. Huyết khối mạch máu xảy ra ở mảnh ghép sau dùng OKT3 cũng đã được mô tả, có lẽ do OKT3 gây hoạt hóa hệ đông máu.
+ Biến chứng thần kinh: biến chứng thần kinh có thể xảy ra trong thời gian sử dụng OKT3, mức độ thay đổi từ nhẹ như đau đầu, đến nặng như bệnh lý não. Biến chứng nặng thường xảy ra khi sử dụng OKT3 để đề phòng thải ghép ở bệnh nhân có thận ghép chậm phục hồi chức năng.
+ Nhiễm khuẩn: thường gặp là nhiễm CMV, có thể xảy ra muộn sau khi điều trị bằng OKT3. Những người nhận thận đã có nhiễm CMV từ trước khi ghép, đặc biệt có nguy cơ cao bùng phát hoạt động của CMV.
+ Thải ghép tái diễn: có thể xảy ra tới 60% số bệnh nhân được điều trị bằng OKT3, nhưng thường nhẹ và có thể kiểm soát được bằng methylprednisolon truyền tĩnh mạch kiểu xung liều trung bình. Thải ghép tái diễn thường xảy ra khi T-CD3 tái xuất hiện trở lại trong tuần hoàn, do đó cần duy trì nồng độ cao cyclosporin trong máu.
+ Bệnh tăng sinh lympho sau ghép: phát triển các u lympho ở bệnh nhân sau ghép đã được báo cáo, nhưng với tỉ lệ thấp. Sử dụng lặp lại OKT3 hoặc các kháng thể đa clon, có thể gây ra các u lympho tế bào B, thường xuất hiện vài tháng sau ghép. Những bệnh nhân bị nhiễm Epstein-Barr virus (EBV) mà có kháng thể kháng EBV âm tính trước ghép, có nguy cơ bị u lympho cao.
4.2. Kháng thể đa clon
Kháng thể đa clon được sản suất từ huyết thanh ngựa, hoặc huyết thanh thỏ mẫn cảm với tế bào lympho của người, gồm các gamma globulin kháng lympho bào. Kháng thể đa clon có hiệu quả phòng thải ghép trong giai đoạn sớm sau ghép và sử dụng trong điều trị thải ghép kháng steroid.
4.2.1. Cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng của kháng thể đa clon khó xác định. Sau khi sử dụng, số lượng tế bào lympho ở máu ngoại vi giảm, đặc biệt là tế bào lympho T, chúng bị ly giải trong hệ thống lưới võng mô.
4.2.2. Tác dụng không mong muốn
Hầu như tác dụng không mong muốn của kháng thể đa clon kháng lympho bào có liên quan đến số lượng lớn protein lạ được đưa vào cơ thể. Thường gặp là cảm giác ớn lạnh, sốt, đau khớp. Đôi khi thuốc gây ra phản ứng dị ứng, triệu chứng giống như bệnh huyết thanh.
5. Tacrolimus
Thuốc được thử nghiệm lâm sàng nhiều trong ghép gan, và tỏ ra có hiệu quả tương tự cyclosporin, thuốc làm giảm thấp tỉ lệ thải ghép cấp. Tacrolimus tác dụng ức chế miễn dịch tương tự cyclosporin, ức chế tế bào T làm giảm giải phóng IL-II và các cytokin khác giống như cyclosporin. Tacrolimus gắn đặc hiệu với protein receptor trong bào tương tế bào. Phức hợp tacrolimus-receptor gây ức chế hoạt động của calcineurin, do đó làm thiếu hụt phosphatase. Tacrolimus gây ra tác dụng phụ tương tự cyclosporin.
6. Mycophenolat mofetin
Mycophenolat mofetin (cellcep) ức chế enzym inosin monophosphate dehydrogenase (IMPDH), là enzym tổng hợp purin và catalyzes để tạo thành guanosin nucleotid từ inosin. Giảm guanosin nucleotid dẫn tới kháng chọn lọc quá trình tăng sinh tế bào lympho. Vì vậy cellcep là thuốc kháng chuyển hóa chọn lọc, chúng ngăn chặn sự tăng sinh của tế bào lympho T và B, ức chế tạo thành kháng thể, và ức chế hoạt động của tế bào T độc tế bào. Cellcep cũng ức chế các phân tử kết dính trên tế bào T, vì vậy làm giảm gắn tế bào T lên tế bào nội mạc mạch máu.
Tác dụng phụ có thể gặp là đau khớp, ỉa chảy, xảy ra ở 1/3 số bệnh nhân, viêm thực quản và viêm dạ dày xấp xỉ 5% số bệnh nhân. Hầu hết các triệu chứng trên hết đi khi giảm liều thuốc.
7. Sirolimus
Sirolimus (rapamun) có cấu trúc tương tự rapamycin, một kháng sinh thuộc họ macrolid. Thuốc có tác dụng chống thải ghép do gắn với protein trong bào tương tế bào giống như tacrolimus. Tuy nhiên, thuốc không gây chẹn calcineurin mà làm các cytokin giảm khả năng kích thích tế bào T phân chia ở giai đoạn G1 tới giai đoạn S của chu kỳ phân bào.
Nguồn: Hà Hoàng Kiệm. Thận học lâm sàng. NXB YH. 2010.
.JPG)
.JPG)
