Sinh bệnh học của nhieemxCoV-19: Vai trò của men chuyển ACE2
1. Vai trò của ACE2 trong nhiễm CoV-19
1.1. Virus SARS-CoV-2 (CoV-19)
Cuối năm 2019, một đợt bùng phát dịch coronavirus mới (nCoV-19) đã được báo cáo ở Vũ Hán, tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc. Sự bùng phát đã trở thành một đại dịch toàn cầu. Virus này dường như dễ lây lan hơn nhiều so với coronavirus (SARS-CoV) gây hội chứng hô hấp cấp tính (SARS) và coronavirus (MERS-CoV) gây hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS). nCoV-19 có chứa 79,5% trình tự gene giống với SARS-CoV và nó thuộc nhóm coronavirus liên quan đến SARS. Cả nCoV-19 và SARS-CoV xâm nhập vào tế bào vật chủ thông qua cùng một thụ thể là enzym chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2). Do đó, virus này sau đó được đổi tên thành SARS-CoV-2.
1.2. RAS và ACE2 (Renin Angiotensin System và Angiotensin Convertin Enzyme 2)
RAS (Renin Angiotensin System) là một hệ thống có vai trò quan trọng trong việc duy trì huyết áp cũng như cân bằng các chất điện giải và dịch, ảnh hưởng đến chức năng của nhiều cơ quan, như tim, mạch máu và thận. Khởi đầu là Renin, một chất được tạo ra bởi tế bào cận cầu thận, nó được giải phóng vào máu khi có thiếu máu thận. Renin đóng vai trò là một enzyme, nó chuyển Angiotensinogen (phân tử có 255 acid amin), một chất do gan sản xuất đưa vào máu, thành Angiotensin I (phân tử có 10 acid amin). Sau đó Angiotensin I được chuyển thành Angiotensin II (phân tử có 8 acid amin) nhờ một enzyme có nhiều ở phổi là ACE (Angiotensin Convertin Enzyme). ACE2 là một enzyme tương đồng của ACE có vai trò chuyển Angiotensin II thành Angiotensin-(1-7) và chuyển Angiotensin 1 thành Angiotensin-(1-9). Angiotensin II được tiếp nhận bởi thụ thể AT1R (Angiotensin Type 1 Receptor) và thụ thể AT2R (Angiotensin Type 2 Receptor) còn Angiotensin-(1-7) được tiếp nhận bởi thụ thể MAS của tế bào.
Hình 1. Vai trò của RAS và ACE.
Angiotensin II gây co mạch, tăng huyết áp, xơ hóa cơ quan, tăng sinh tế bào, là yếu tố tiền viêm và stress oxy hóa. Angiotensin-(1-7) có tác dụng giãn mạch, bảo vệ thành mạch, chống xơ hóa, kháng viêm, tăng tạo nitric oxide.
1.3. ACE2 làm trung gian lây nhiễm SARS-CoV-2
Sự xâm nhập vào tế bào vật chủ là bước đầu tiên của quá trình lây nhiễm virus. Một glycoprotein (là gai của virus) tăng đột biến trên vỏ của coronavirus có thể liên kết với các thụ thể cụ thể trên màng tế bào chủ. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra ACE2 là thụ thể bám dính của SARS-CoV. Zhou và cộng sự cho thấy SARS-CoV-2 có thể xâm nhập vào các tế bào có ACE2, nhưng không vào được các tế bào không có ACE2 hoặc các tế bào có các thụ thể khác của coronavirus, chẳng hạn như aminopeptidase N và dipeptidyl peptidase 4 (DPP4). Điều đó xác nhận rằng ACE2 là thụ thể tế bào cho SARS-CoV- 2 bám dính. Các nghiên cứu sâu hơn cho thấy ái lực liên kết của glycoprotein tăng đột biến ở SARS-CoV-2 với ACE2 cao hơn từ 10 đến 20 lần so với của SARS-CoV với ACE2. Cơ chế có thể xảy ra khi SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào chủ thông qua việc bám dính vào ACE2 ở màng tế bào. Tóm lại, miền liên kết thụ thể của glycoprotein tăng đột biến liên kết với đầu miền phụ I của ACE2. Sự kết hợp màng của vi rút và tế bào chủ được kích hoạt sau khi liên kết, và RNA của vi rút sau đó được phóng thích vào tế bào chất, tạo nên sự lây nhiễm. Đối với nhiễm SARS-CoV, ACE2 còn nguyên vẹn hoặc miền xuyên màng của nó được xâm nhập vào bên trong cùng với vi rút. Vị trí hoạt động xúc tác của ACE2 không bị chặn bởi glycoprotein tăng đột biến, và quá trình liên kết độc lập với hoạt tính peptidase của ACE2. Một số proteinase xuyên màng (chẳng hạn như vùng disgrin và metallopeptidase 17 [ADAM17], protease serine xuyên màng 2 [TMPRSS2] và enzym chuyển TNF) và các protein (như vimentin và clathrin) có thể tham gia vào quá trình liên kết và dung hợp màng. Ví dụ, ADAM17 có thể phân cắt ACE2 để gây rụng ectodomain, và TMPRSS2 có thể phân cắt ACE2 để thúc đẩy sự hấp thu của virus.
ACE2 có ở hầu hết các cơ quan của con người ở các mức độ khác nhau. Trong hệ hô hấp, ACE2 chủ yếu có ở tế bào biểu mô phế nang loại II, nhưng có ít trên bề mặt tế bào biểu mô ở niêm mạc miệng, mũi và vòm họng (vì vậy khi lấy dịch mũi họng để xét nghiệm SARS-CoV-2 cần lấy càng sâu càng tốt) cho thấy phổi là mục tiêu chính của SARS-CoV-2. Hơn nữa, ACE2 có nhiều ở tế bào cơ tim, tế bào ống lượn gần của thận và tế bào biểu mô bàng quang, và có nhiều ở các tế bào ruột của ruột non, đặc biệt là ở hồi tràng. Virus có thể lây lan từ phổi đến các cơ quan khác có ACE2 cao thông qua tuần hoàn máu. Ví dụ, có tới 67% bệnh nhân bị tiêu chảy trong đợt SARS và khá nhiều bệnh nhân bị COVID-19 có các triệu chứng về ruột. Sự sao chép tích cực của virus trong các tế bào ruột của ruột non cũng được tìm thấy.
Hình 2. Virus SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào thông qua gắn kết với thụ thể ACE2 và sự lan truyền của chúng tới các cơ quan khác.
1.4. Khái niệm thụ cảm thể lang thang
COVID-19 bám vào thụ thể ACE2 để xâm nhập vào tế bào, có thể ví ACE2 là chiếc ổ khóa ở màng tế bào còn COVID-19 có chiếc chìa khóa của ổ khóa này. Nhưng trong đại dịch COVID-19 người ta thấy có cả những cơ quan mà tế bào của chúng không có ACE2 nhưng vẫn bị tổn thương do COVID-19 và người ta cũng thấy vật liệu di truyền ARN của virus có trong các tế bào này. Người ta đưa ra khái niệm thụ cảm thể lang thang. Khi tế bào có ACE2 bị nhiễm virus và bị phá hủy, các mảnh tế bào được giải phóng, trong đó có các thụ thể ACE2, các thụ thể này trôi nổi trong máu được gọi là các thụ thể lang thang. Khi virus bám vào các thụ thể lang thang thì không gây được gì, nhưng khi các thụ thể lang thang bám dính vào các tế bào khác, như tế bào nội mạc chẳng hạn, thì tế bào đó lại trở thành tế bào có thụ thể ACE2 và khi virus bám vào thì chúng có thể xâm nhập vào tế bào giống như các thế bào có thụ thể ACE2 và gây tổn thương cho tế bào.
1.5. ACE2 có liên quan đến tổn thương đa cơ quan trong COVID-19
Mặc dù tỷ lệ tử vong chung của CoV-19 do SARS-CoV-2 gây ra thấp hơn so với SARS và MERS, nhưng rối loạn chức năng cơ quan, như hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), tổn thương tim cấp tính, tổn thương gan cấp tính và tổn thương thận cấp tính vẫn khá phổ biến trong các trường hợp nặng. ACE2, một chất tương đồng của enzym chuyển đổi angiotensin (ACE), có ở nhiều cơ quan và mô của con người, có các hoạt động sinh học rộng rãi và có thể chống lại vai trò tiêu cực của hệ thống renin-angiotensin (RAS) trong nhiều bệnh. Vì protein đột biến của SARS-CoV-2 tương tác với ACE2, cũng như của SARS-CoV, CoV-19 có thể có cơ chế gây bệnh tương tự như của SARS.
Hình 3. Tổn thương đa cơ quan do SARS-CoV-2.
Hầu hết các bệnh nhân nặng do COVID-19 cũng bị tổn thương nhiều cơ quan, bao gồm tổn thương phổi cấp tính, tổn thương thận cấp tính, tổn thương tim, rối loạn chức năng gan và tràn khí màng phổi. Tổn thương nội tạng cũng thường được quan sát thấy ở MERS giống như SARS và COVID-19, đặc biệt là đường tiêu hóa và thận, trong khi tỷ lệ tổn thương tim cấp tính ít phổ biến hơn. MESR-CoV không sử dụng ACE2 như SARS-CoV và SARS-CoV-2 mà sử dụng DPP4 (enzyme dipeptidyl peptidase 4) làm thụ thể xâm nhập, chủ yếu DPP4 có ở các tế bào phổi, tế bào biểu mô đa nhân và tế bào tuyến dưới niêm mạc phế quản của phổi; tế bào biểu mô của thận và ruột non; và bạch cầu hoạt hóa. DPP4 không có nhiều trên các tế bào cơ tim. Do đó, điều này chỉ ra rằng tổn thương các cơ quan có liên quan chặt chẽ đến sự phân bố thụ thể ở cơ quan đó (DPP-4 là enzyme làm thoái giáng incretin. Incretin là hormone dạng peptid được tiết ra từ tế bào niêm mạc ruột. Chúng được tiết vào máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động vào tế bào niêm mạc ruột. Có 2 loại incretin chính ở người: Loại tác động lên GLP-1 (Glucagon Like Peptid – 1). GLP1 kích thích tụy tiết insulin, giảm tiết glucagon. Loại tác động lên GIP (Glucose – Dependent Insulinotropic Polypeptide): GIP kích thích tuyến tụy tiết insulin. Cả hai GLP-1 và GIP đều được phân hủy bởi enzyme DPP-4 và được đào thải qua thận. Khi thiếu incretin làm quá trình tiết insulin sau ăn giảm, do đó gây tăng đường máu. Trong đái tháo đường người ta sử dụng nhóm thuốc đồng vận receptor GLP-1 và nhóm thuốc ức chế enzyme DPP-4 để làm tăng tác dụng của incretin sẽ làm giảm quá trình tăng đường máu sau ăn do incretin kích thích tăng tiết insulin. Các thuốc này làm giảm đường huyết nhưng ít gây tác dụng phụ hạ đường huyết).
Ngoài ra cơ chế tổn thương những cơ quan mà tế bào của nó không có thụ thể ACE2 được giải thích theo cơ chế thụ cảm thể lang thang.
ACE2 là enzyme có vai trò thủy phân Ang-II thành angiotensin-(1-7) và ACE2/angiotensin-(1-7)/MAS có vai trò chống lại các tác động tiêu cực của RAS và có tác dụng chống viêm. Do SARS-CoV-2 chiếm dụng ACE2 đã làm giảm số lượng ACE2 hoạt động trên tế bào, làm phá vỡ sự cân bằng sinh lý giữa ACE/ACE2 và Ang-II/angiotensin-(1-7) và do đó góp phần gây ra tổn thương cơ quan nghiêm trọng.
Ngoài các phản ứng viêm do virus gây ra, dòng thác cytokine do cơ thể phản ứng quá mức tạo ra đã góp phần quan trọng gây tổn thương các cơ quan. Phản ứng quá mức của cơ thể tạo ra nhiều cytokine và chemokine, huy động quá nhiều tế bào viêm, đáp ứng interferon được coi là những yếu tố quan trọng trong sinh bệnh học của bệnh. Các cytokine chống viêm (PIC) và chemokine trong huyết tương, chẳng hạn như interleukin (IL) -1, IL-6, IL-12, IL-8, protein hóa trị đơn bào-1 (MCP-1) và interferon-gamma-inducible protein 10 (IP-10), tăng cao đáng kể trong huyết tương của bệnh nhân SARS. Nồng độ trong huyết tương của các PIC này tăng lên đáng kể cũng được tìm thấy ở những bệnh nhân nặng với COVID-19. Điều đó chứng tỏ phản ứng quá mức của cơ thể tạo ra dòng thác cytokine góp phần quan trọng gây tổn thương các cơ quan trong bệnh lý này.
Các bệnh nhân nặng do COVID-19 còn xuất hiện đông máu rải rác trong lòng mạch (hội chứng DIC) do thác cytokin gây tổn thương nội mô làm giải phóng ra yếu tố mô (tPA) làm khởi phát thác đông máu và gây ra DIC cũng góp phần gây ra suy đa cơ quan.
Ngày 24/8/2020, nhóm nghiên cứu của Đại học Osaka, Nhật Bản, đã công bố kết quả nghiên cứu làm rõ một phần cơ chế hoạt động của protein Interleukin-6 (IL6), làm gia tăng kháng nguyên PAI1 gây ra tình trạng huyết khối trong mạch máu, khiến tình trạng của bệnh nhân mắc bệnh COVID-19 trở nên trầm trọng hơn. Nhóm nghiên cứu cho biết khi người bệnh bị nhiễm virus SARS-CoV-2 gây COVID-19, tế bào máu sẽ hình thành protein IL6. Khi số lượng IL6 được tạo ra quá nhiều sẽ gây ra tình trạng miễn dịch quá mức (hội chứng cơn bão cytokine), làm tổn thương mạch máu, các cơ quan trong cơ thể và lúc này, cơ thể bệnh nhân cũng dễ hình thành các huyết khối. Để làm rõ cơ chế hình thành huyết khối, nhóm nghiên cứu đã kích thích tế bào máu bằng IL6 và phát hiện tế bào sản xuất rất nhiều protein PAI1 có khả năng làm tăng tình trạng huyết khối. Khi PAI1 tăng lên sẽ kéo theo nguy cơ hình thành huyết khối trong các cơ quan nội tạng như phổi... khiến tình trạng bệnh nhân mắc COVID-19 nghiêm trọng hơn.
Nhóm nghiên cứu cũng tiến hành thử nghiệm sử dụng thuốc điều trị viêm khớp Actemra để kiểm soát hoạt động của các protein IL6, số lượng các protein PAI1 sinh ra cũng được kiểm soát. Thuốc Actemra (Tocilizumab thuộc nhóm thuốc chẹn Interleukin-6 (IL-6)), dùng để điều trị viêm khớp, hiện đang được Nhật Bản và một số nước trên thế giới sử dụng để điều trị các bệnh nhân mắc COVID-19 thể nặng.
Nghiên cứu mới nhất đăng tải trên tạp chí của Hiệp hội Y khoa Mỹ ngày 6/7/2020 kết luận: Các thuốc điều trị viêm khớp có các hoạt chất tocilizumab và sarilumab có thể làm giảm nguy cơ tử vong và nhu cầu sử dụng máy thở ở các bệnh nhân mắc COVID-19 phải nhập viện. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã khuyến nghị sử dụng thuốc trị viêm khớp Actemra của hãng dược phẩm Roche (Thụy Sĩ) và thuốc Kevzara của hãng dược Sanofi (Pháp) cho bệnh nhân COVID-19 thể nặng. Trong đó thuốc Actemra có thành phần tocilizumab và thuốc Kevzara có thành phần sarilumab. Hiện giới chức y tế Anh khuyến nghị sử dụng một trong hai hoạt chất trên kết hợp với corticosteroid trong điều trị bệnh nhân COVID-19 nặng tại nước này. Mỹ cũng khuyến nghị sử dụng tocilizumab kết hợp với corticosteroid.
Mới đây nhất 6/2021, FDA đã cấp giấy phép sử dụng khẩn cấp (EUA: Emergency Use Authorization) thuốc Actemra (tocilizumab) để điều trị người lớn và bệnh nhi mắc COVID-19 thể nặng nằm viện (từ 2 tuổi trở lên).
Hình 4. Biểu hiện tổn thương các cơ quan do SARS-CoV-2.
2. Các cơ quan chính bị tổn thương liên quan đến COVID-19
2.1. Tổn thương phổi cấp
Tương tự như các đặc điểm bệnh lý của SARS và MERS, tổn thương phế nang lan tỏa nghiêm trọng, chẳng hạn như phù nề rộng, hình thành màng hyalin, thâm nhiễm viêm, hình thành microthrombi, tổ chức và xơ hóa, cũng được quan sát thấy trong CoV-19, nhưng với dịch tiết fibromyxoid tế bào nhiều hơn ở các phế nang và đường dẫn khí nhỏ.
Mức Ang-II cao trong phổi (do ACE2 bị virus chiếm dụng làm Ang-II không chuyển được thành Angiotensin-(1-7) và bị ứ đọng lại) có thể làm tăng tính thấm thành mạch và gây phù phổi.
2.2. Tổn thương tim cấp tính
Tim có rất nhiều ACE2, do đó nó dễ bị nhiễm SARS-CoV-2. Khám nghiệm tử thi bệnh nhân SARS cho thấy trong mô cơ tim có 35% dương tính với bộ gen SARS-CoV. Phù nề mô cơ tim, thâm nhiễm tế bào viêm và teo các sợi cơ tim đã được quan sát thấy ở bệnh nhân SARS. Tổn thương cơ tim khá phổ biến ở những bệnh nhân bị bệnh CoV-19 nặng, tổn thương cơ tim cấp tính sớm có liên quan đến nguy cơ tử vong cao hơn.
2.3. Tổn thương hệ tiêu hóa
Đường tiêu hóa, đặc biệt là ruột, dễ bị nhiễm SARS-CoV và SARS-CoV-2. Các hạt SARS-CoV đã được phát hiện trong tế bào biểu mô của niêm mạc ruột, nhưng không thấy có trong thực quản và dạ dày. Phát hiện bệnh lý chính ở ruột của bệnh nhân SARS là sự suy giảm mô bạch huyết niêm mạc. Chỉ thấy viêm khu trú nhẹ ở đường tiêu hóa. Những phát hiện này có thể giải thích tại sao các biểu hiện tiêu hóa ở COVID-19 không nghiêm trọng và chỉ thoáng qua.
Khám nghiệm tử thi bệnh nhân SARS cho thấy có thoái hóa mỡ, hoại tử tế bào gan và thâm nhiễm tế bào trong gan. Tuy nhiên, không phát hiện thấy SARS-CoV trong mô gan của hầu hết bệnh nhân được khám nghiệm tử thi. Cả phân tích hóa mô miễn dịch và phân tích RNA-seq tế bào đơn cho thấy tế bào gan, tế bào Kupffer và lớp nội mô mạch máu đều âm tính với ACE2; chỉ có tế bào mật dương tính với ACE2. Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), phản ánh tổn thương tế bào mật, đã tăng cao ở một số bệnh nhân COVID-19. Những phát hiện này chỉ ra rằng hầu hết tổn thương gan cấp tính có thể không phải do nhiễm virus, mà rất có thể do các nguyên nhân khác, chẳng hạn như nhiễm độc gan do thuốc, thiếu oxy và viêm toàn thân. Liệu SARS-CoV-2 có gây tổn thương đường mật do liên kết với ACE2 trên tế bào mật hay không thì cần phải điều tra thêm.
2.4. Tổn thương thận cấp tính (AKI: Acute Kidney injury)
ACE2 có nhiều ở thận, đặc biệt là ở màng đỉnh của tế bào biểu mô ống lượn gần, cho thấy thận là một mục tiêu khác của SARS-CoV-2. Hơn nữa, sự mất cân bằng giữa Ang-II và angiotensin-(1–7) do thiếu ACE2 (vì bị virus chiếm dụng) có thể làm trầm trọng thêm tình trạng tổn thương của thận trước các yếu tố khác gây ra tổn thương thận cấp tính (AKI). SARS-CoV được phát hiện trong tế bào biểu mô của ống lượn xa, và RNA của virus được xác định trong mẫu nước tiểu của một số bệnh nhân. SARS-CoV-2 cũng đã được phân lập từ các mẫu nước tiểu. Một phân tích hồi cứu trên 536 bệnh nhân SARS cho thấy 6,7% bệnh nhân bị suy thận cấp tính trong quá trình bệnh. Một nghiên cứu thuần tập lớn từ New York cho thấy tỷ lệ AKI ở bệnh nhân COVID-19 có thể lên tới 36,6%.
2.5. Tổn thương cơ quan và mô khác
- Tuyến tụy:
Tế bào tuyến tụy có nhiều ACE2, cho thấy COVID-19 có thể ảnh hưởng đến tuyến tụy. Người ta đã báo cáo rằng có đến 16% bệnh nhân bị COVID-19 nặng có nồng độ amylase và lipase huyết thanh tăng, với 7% cho thấy những thay đổi đáng kể ở tuyến tụy trên phim chụp CT. Biểu hiện lâm sàng của viêm tụy cấp đã được báo cáo ở bệnh nhân CoV-19.
So với những bệnh nhân bị viêm phổi không do SARS, nhiều bệnh nhân SARS không bị tiểu đường trước đó và không được điều trị steroid đã phát triển thành bệnh tiểu đường phụ thuộc insulin khi nhập viện. Hơn nữa, nồng độ glucose huyết tương và bệnh tiểu đường là những yếu tố dự báo độc lập về tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân SARS. Khám nghiệm tử thi một số bệnh nhân SARS cho thấy teo và thoái hóa amyloid ở hầu hết các đảo nhỏ của tuyến tụy, cho thấy vi rút gây tổn thương các đảo nhỏ.
- Cơ xương:
Yếu cơ và tăng nồng độ creatine kinase (CK) trong huyết thanh được quan sát thấy ở hơn 30% bệnh nhân SARS. Nồng độ CK tăng nhẹ đến trung bình cũng được quan sát thấy ở bệnh nhân CoV-19 khi nhập viện. Hoại tử và teo sợi cơ đã được quan sát thấy trong các mô cơ xương, nhưng không có hạt SARS-CoV nào được phát hiện bằng kính hiển vi điện tử.
RAS đóng một vai trò quan trọng trong bệnh sinh của các rối loạn cơ xương khác nhau, và trục ACE2/angiotensin-(1-7)/MAS có tác dụng bảo vệ chống lại chứng teo cơ. Tuy nhiên, liệu SARS-CoV-2 có tấn công các cơ hay không và liệu sự giảm điều hòa của ACE2 có liên quan đến bệnh cơ hay không vẫn chưa rõ ràng.
- Hệ thần kinh trung ương:
ACE2 có nhiều trong mô não, chủ yếu ở các tế bào thần kinh và tham gia vào quá trình điều hòa thần kinh của các chức năng sinh lý rộng, chẳng hạn như các hoạt động tim mạch và trao đổi chất, phản ứng với căng thẳng và hình thành thần kinh. Trong mô hình chuột, SARS-CoV xâm nhập não qua khứu giác và sau đó lan truyền qua dây thần kinh đến các khu vực khác. Rối loạn chức năng khứu giác đã được báo cáo ở nhiều bệnh nhân bị CoV-19, cho thấy sự liên quan của khứu giác trong nhiễm trùng SARS-CoV-2. SARS-CoV cũng được phân lập từ các mẫu mô não người. Khám nghiệm tử thi cho thấy phù nề và thoái hóa khu trú của tế bào thần kinh trong não của bệnh nhân SARS. Nhiều bệnh nhân có biểu hiện thần kinh ở COVID-19, và SARS-CoV-2 được phát hiện trong dịch não tủy của một bệnh nhân bị viêm não. Vì rằng SARS-CoV-2 có ái lực với thụ thể của nó (ACE2) cao hơn nhiều so với SARS-CoV, thụ thể trước đây có thể có khả năng lây nhiễm và làm tổn thương hệ thần kinh trung ương.
- Mạch máu:
ACE2 cũng có trong các tế bào nội mô của các mạch máu nhỏ và lớn, và lớp nội mạc mạch máu có thể tạo ra angiotensin-(1–7). Trục ACE2/angiotensin-(1-7)/MAS gây ra tác dụng giãn mạch, chống tăng sinh và chống huyết khối trong hệ mạch. ARN của SARS đã được phát hiện trong nội mô của các tĩnh mạch nhỏ ở nhiều mô. Nồng độ D-dimer (dấu ấn của hiện tượng đông máu) trong huyết tương tăng đáng kể ở những bệnh nhân bị bệnh nặng với CoV-19, và sự xuất hiện của đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) ở giai đoạn đầu của bệnh cũng thường gặp. Nhiễm virus và các phản ứng viêm làm mất tính toàn vẹn của nội mạc mạch máu, gây tăng tính thấm, kích hoạt đông máu và rối loạn vi tuần hoàn, có thể góp phần gây tổn thương cơ quan trong bệnh CoV-19.
3. Mục tiêu tiềm năng trong điều trị và thuốc
Vì ACE2 là thụ thể cho cả SARS-CoV và SARS-CoV-2, và một số proteinase xuyên màng như ADAM17 và TMPRSS có liên quan đến quá trình liên kết và dung hợp màng, những vị trí này có thể là mục tiêu tiềm năng trong việc phát triển thuốc kháng vi-rút COVID- 19 điều trị. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các kháng thể đơn dòng đặc hiệu SARS-CoV và ACE2-Ig tái tổ hợp có thể vô hiệu hóa một cách mạnh mẽ SARS-CoV-2 và một hexapeptide của vùng liên kết thụ thể của protein đột biến liên kết với ACE2, do đó ngăn chặn sự xâm nhập của SARS-CoV.
Các cơ quan sau khi nhiễm virus bị rối loạn cân bằng cục bộ giữa trục RAS và ACE2/angiotensin-(1-7)/MAS, có thể liên quan đến mức độ tổn thương cơ quan. Các nghiên cứu trên động vật đã phát hiện ra rằng liệu pháp ức chế men chuyển (ACEI) có thể làm tăng nồng độ angiotensin-(1-7) trong huyết tương, giảm nồng độ Ang-II trong huyết tương và tăng lượng ACE2 ở tim, trong khi thuốc chẹn thụ thể angiotensin II (ARB) có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của cả Ang-II và angiotensin-(1-7) cũng như biểu hiện và hoạt động của tim của ACE2. Do đó, việc sử dụng ACEI/ARB, chất ức chế renin và các chất tương tự angiotensin-(1-7) có thể làm giảm tổn thương cơ quan bằng cách ngăn chặn con đường renin-angiotensin và / hoặc tăng mức angiotensin-(1-7).
Trong một nghiên cứu dựa trên dân số, việc áp dụng ACEI và ARB làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong trong 30 ngày của bệnh nhân viêm phổi cần nhập viện. Cũng có những lo ngại rằng điều trị bằng ACEI/ARB có thể tạo điều kiện cho nhiễm trùng và làm tăng nguy cơ phát triển CoV-19 nghiêm trọng và gây tử vong do tăng mức độ biểu hiện ACE2 trong các cơ quan đích. Tuy nhiên, hai nghiên cứu thuần tập lớn cho thấy việc sử dụng ACEI/ARB không liên quan đến tăng nhiễm SARS-CoV-2, nhưng có liên quan đến giảm nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân nhập viện. Cần có các nghiên cứu sâu hơn để kiểm tra tác dụng bảo vệ của ACEI/ARB trong COVID-19.
Tài liệu tham khảo:
1. Lê Văn Tuấn. http://bvdkquangnam.vn/index.php/ao-to-nckh/tp-san-y-hc/3533-2020-12-16-14-12-49
3. https://vi.wikipedia.org/wiki/H%E1%BB%87_renin-angiotensin
4. https://tuoitre.vn/nhat-ban-lam-ro-mot-phan-co-che-khien-benh-nhan-covid-19-tro-nang-20200826133513185.htm
5. : https://ncov.vnanet.vn/tin-tuc/who-khuyen-nghi-cac-loai-thuoc-moi-dieu-tri-covid-19/1d24e240-a5ed-466f-86df-11121af06324
