Cơ chế đông máu và các thuốc kháng đông

Cập nhật: 21/02/2020 Lượt xem: 240

CƠ CHẾ ĐÔNG MÁU VÀ CÁC THUỐC KHÁNG ĐÔNG

Trích trong “Thực hành cấp cứu và điều trị bệnh nội khoa” Hà Hoàng Kiệm. NXB YH 2013. Tr 270 – 283.

1. CƠ CHẾ ĐÔNG MÁU

          Bình thường, máu lưu thông trong lòng mạch luôn ở trạng thái lỏng, khi tổ chức bị tổn thương, máu sẽ đông thành cục tại vết thương và làm ngừng chảy máu. Một số bệnh lý gây rối loạn quá trình đông máu, có thể hình thành các cục máu đông rải rác trong lòng mạch. Cơ chế đông máu - cầm máu và cân bằng đông máu - chống đông máu đảm bảo hai chức năng quan trọng là: sự lưu thông bình thường của dòng máu trong lòng mạch máu và cầm máu khi mạch máu bị tổn thương. Khi cơ chế này bị rối loạn vì một bệnh lý nào đó có thể gây nên tắc mạch hoặc chảy máu. Các công trình nghiên cứu về hiện tượng này trong nhiều thập kỷ qua cho thấy đông máu là một quá trình diễn ra hết sức phức tạp, bao gồm sự tham gia của cả các yếu tố vật lý (tính chất trơn láng chống bám dính của nội mạc lòng mạch, tổn thương thành mạch, tốc độ dòng máu, độ nhớt của máu...) và các protein huyết tương (các yếu tố đông máu, các yếu tố chống đông máu và làm tan cục máu đông, các enzym, vai trò của tiểu cầu...).

1.1.Các yếu tố tham gia vào quá trình đông máu

          Các yếu tố tham gia vào quá trình đông máu được đặt tên bằng các chữ số La Mã (tiểu ban danh pháp quốc tế 1954). Nếu các yếu tố này đã được hoạt hoá thì kèm thêm chữ a (activation). Thứ tự các chữ số không có ý nghĩa về mặt chức năng mà chỉ có ý nghĩa về mặt lịch sử. Cho đến nay người ta đã phát hiện được 12 yếu tố tham gia vào quá trình đông máu được trình bày tóm tắt ở bảng 12.

          Về sau có hai yếu tố mới được xác định, không mang chữ số La Mã là prekalikrein và kininogen có phân tử lượng cao (HMWK: Hight molecular weight kininogen). Tuy nhiên hiện nay một số tác giả đã bỏ bớt đi một số yếu tố như yếu tố III, IV, VI, vì chúng không tương ứng với một protein riêng biệt nào.

Bảng 1: Các yếu tố đông máu

 

Yếu tố

Bản chất

hoá học

Phân tử

lượng

Nơi

tạo ra

Phụ thuộc vitaminK

Nồng độ

ở huyết tương

Th. gian bán huỷ

I

(Fibrinogen)

Beta globulin

340 000

Gan

Không

150-300 mg/dl

90 giờ

II

(Prothrombin)

Alpha, beta globulin

62 700

Gan

15 - 20 mg/dl

60 giờ

III

(Thromboplastin)

Lipoprotein

167

triệu

Phổi,

não...

Không

 

 

IV

(Calci)

 

 

 

Không

9 - 11

mg/dl

 

V

(Proacelerin)

Beta

globulin

330 000

Gan

Không

30 - 50

mg/dl

36 giờ

VII

(Proconvertin)

Gama

globulin

48 000

Gan

15 - 30

mg/dl

6 giờ

VIII

(Anti hemophylic globulin)

Gama

globulin

 

70 triệu

 

Gan

 

Không

 

 

 

12 giờ

IX

(Chrismas factor)

Alpha 1

globulin

57 000

Gan

10 - 15

mg/dl

24 giờ

X

(Stuart prower factor)

Alpha 1

globulin

 

 

58 000

 

Gan

 

 

 

 

24 giờ

XI

(Rossenthal factor)

Gama

globulin

160 000

Gan

Không

1,2 mg/dl

40 giờ

XII

(Hageman factor)

Beta

globulin

80 000

Gan

Không

4 mg/dl

52 giờ

XIII

(Fibrin stabilizing

Factor)

Beta

globulin

 

320 000

 

Gan

 

Không

 

2,5 mg/dl

 

120 giờ

          Tham gia vào quá trình đông máu còn có vai trò của các yếu tố tiểu cầu, được người ta dùng các chữ số Arập làm ký hiệu. Trong đó quan trọng nhất là yếu tố tiểu cầu 3 (bản chất là một protein được tiểu cầu tổng hợp và bài tiết). Các yếu tố tiểu cầu được tập trung vào các hạt, có thể là hạt tự do hoặc hạt dính vào màng, nó rất cần thiết để hình thành thromboplastin nội sinh bằng cách tương tác với các yếu tố chống hemophyli A và xúc tác cho quá trình chuyển prothrombin thành thrombin.

          Kuznik còn tìm thấy trong hồng cầu cũng có các yếu tố tương tự như trong tiểu cầu tham gia vào quá trình đông máu, trừ retractozim. Koblov A. 1975 thấy trong bạch cầu có một số yếu tố cũng có tác dụng gây đông máu. Các bạch cầu hạt trung tính và bạch cầu đơn nhân có khả năng tham gia vào quá trình đông máu một phần bởi sự giải phóng men phân huỷ protein, một phần bởi tạo ra các gốc oxy tự do đặc biệt là hydroxy peroxid (H2O2).

1.2. Quá trình hình thành cục máu đông

Quá trình đông máu diễn ra như một dòng thác các phản ứng enzym. Các phản ứng diễn ra kế tiếp nhau, trong đó các enzym không hoạt động chuyển thành dạng hoạt động. Các enzym đã được hoạt hóa này tiếp tục hoạt hoá các enzym khác để tạo ra thrombin, thrombin chuyển fibrinogen thành fibrin.

Để đơn giản có thể hình dung quá trình đông máu diễn ra qua 3 giai đoạn kế tiếp nhau:

1.2.1. Giai đoạn 1: chuyển yếu tố X thành yếu tố X hoạt hoá (Xa)

          Quá trình đông máu được khởi động theo con đường nội sinh hoặc ngoại sinh, cả hai con đường đều hội tụ khi hoạt hoá yếu tố X, và cuối cùng là con đường chung.

+ Con đường nội sinh: con đường này có sự tham gia của đa số các yếu tố đông máu bắt đầu từ sự hoạt hoá yếu tố XII (khi chúng cố định vào các bề mặt có điện tích âm như thuỷ tinh hoặc kaolin, hoặc tiếp xúc với tổ chức dưới nội mạc do tổn thương nội mạc) để tạo thành chuỗi phản ứng tiếp theo hoạt hoá các yếu tố XI, IX có sự tham gia của các yếu tố kalikrein, HMWK và calci. Ngoài ra, tiểu cầu khi được hoạt hoá cũng có thể hoạt hoá yếu tố XI thành XIa. Chuỗi phản ứng xảy ra theo nguyên lý khuyếch đại và diễn tiến để tạo ra yếu tố X hoạt hoá (Xa).

+ Con đường ngoại sinh: con đường này được khởi động do máu tiếp xúc với yếu tố tổ chức (TF: tissue factor). Yếu tố tổ chức là một glucoprotein có ở màng tế bào, nó đóng vai trò như là một đồng yếu tố của yếu tố VII. Do yếu tố tổ chức có ái tính cao với yếu tố VII, nên khi có tổn thương thành mạch, với sự có mặt của ion calci thì yếu tố tổ chức kết hợp với yếu tố VII tạo thành một phức hợp TF-VII. Nhờ sự kết hợp này mà yếu tố VII được hoạt hoá thành serin protease. Phức hợp TF - VII cùng với ion calci khởi động quá trình đông máu bằng cách hoạt hoá yếu tố X và cả yếu tố IX thành Xa và IXa. ái tính của phức hợp này với yếu tố X hay yếu tố IX phụ thuộc vào nồng độ của yếu tố tổ chức. Khi nồng độ TF cao thì phức hợp TF - VIIa sẽ hoạt hoá yếu tố IX. Yếu tố Xa với sự có mặt của yếu tố tiểu cầu 3 và ion calci sẽ tạo phức với yếu tố VIIIa, phức hợp này hoạt hoá yếu tố X thành Xa.

 

Sơ đồ 1:  Sơ đồ đông máu theo Hoffbran A. V; Pettit J. E. (1993)

          Con đường đông máu ngoại sinh xảy ra rất nhanh do các bước ngắn hơn và trực tiếp hơn con đường nội sinh.

1.2.2. Giai đoạn 2: Tạo thrombin

Prothrombin (yếu tố II) được sản xuất từ gan và có sẵn trong huyết tương được yếu tố Xa chuyển thành thrombin. Thrombin mới hình thành lại hoạt hoá yếu tố V thành V hoạt hoá (Va). Yếu tố Va cùng yếu tố Xa tiếp tục hoạt hoá prothrombin thành thrombin với sự có mặt của ion calci và phospholipid (yếu tố tiểu cầu 3), làm cho giai đoạn này tiến triển rất nhanh.

1.2.3. Gia đoạn 3: Tạo fibrin

          Fibrinogen do gan sản xuất có sẵn trong huyết tương với nồng độ 150 - 300 mg/dl, được thrombin chuyển thành fibrinmonomer. Quá trình này diễn ra do thrombin cắt các liên kết peptid trên các chuỗi A alpha và A beta fibrinogen và tạo ra các chuỗi fibrinopeptid A và fibrinopeptid B (fibrinmonomer).

          Các fibrinmonomer liên kết lại với nhau để tạo thành fibrinpolyme. Phản ứng trùng hợp này tạo ra fibrinpolyme không bền vững do đó còn có sự chuyển đổi hai chiều. Bên cạnh đó vẫn còn một số fibrinopeptid A hoặc B chưa liên kết được với nhau nên vẫn tồn tại ở dạng tự do.

          Yếu tố XIII được thrombin hoạt hóa thành yếu tố XIIIa, XIIIa làm fibrinpolymer không bền vững (hoà tan) trở thành bền vững không tan và tạo thành một lưới sợi fibrin giam giữ các tế bào máu để tạo thành cục máu đông. Mặt khác, yếu tố XIIIa còn tạo ra mối liên kết không hồi phục của fibrin với các protein khác như fibrinectin, alpha 2 antiplasmin... làm cho cục máu đông vững chắc hơn.

1.3. Quá trình tan cục máu

Cục máu đông sau một thời gian hình thành phải tan đi để cho dòng máu lưu thông được bình thường nhờ có hệ thống tiêu fibrin.

          Bình thường trong máu không có plasmin, khi cục máu đông hình thành lập tức xảy ra hiện tượng kích hoạt hệ tan fibrin. Sự hình thành plasmin lúc đầu chỉ khư trú tại cục máu đông. Như vậy, chính fibrin là chất kích hoạt chủ yếu và quan trọng nhất của hệ tan fibrin. Việc phân huỷ fibrin về cơ bản giống như thuỷ phân fibrinogen, plasmin thuỷ phân cắt các dây peptid ở các vị trí arginin và lysin, giải phóng ra các sản phẩm thoái giáng có trọng lượng phân tử thấp và hoà tan FDP (Fibrin and fibrinogen degration products).

Sơ đồ 2: Sơ đồ tan fibrin

(Theo Hoffbrand A. V; Pettit J. E. 1993)

          Mảnh X là mảnh lớn được giải phóng sớm nhất, mảnh này có ái lực với vị trí mẫn cảm với thrombin của fibrinogen nên nó là chất ức chế cạnh tranh thrombin và ngăn cản fibrinogen chuyển thành fibrin.

          Mảnh Y được tạo ra ngay sau đó có kích thước nhỏ hơn và có tác dụng ức chế quá trình polyme hoá của fibrin theo cơ chế cạnh tranh.

          Mảnh D và E nhỏ nhất được tìm thấy trong huyết tương của bệnh nhân có hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC).

          Thrombin và protein C như là một chất xúc tác quan trọng. Protein C khi được hoạt hoá có tác dụng làm bất hoạt yếu tố VIIIa và Va, ngăn cản quá trình hình thành cục máu đông. Đồng thời nó làm bất hoạt chất ức chế chất hoạt hoá plasminogen làm plasminogen chuyển thành plasmin và có tác dụng làm tan cục máu. Bình thường trong máu protein C ở dạng không hoạt động, nó được thrombin và thrombomodulin hoạt hoá.

Vai trò điều hoà đông máu - tan máu của protein C được Gannong W. F. 1989 khái quát trong hình sau.

 

Sơ đồ 3: Vai trò điều hoà đông máu - tan máu
(Theo Ganong W. F. 1989)  

 

 

2. CÂN BẰNG ĐÔNG MÁU - CHỐNG ĐÔNG MÁU

Đông máu và chống đông máu là hai quá trình mâu thuẫn nhưng thống nhất, đảm bảo cho sự cân bằng sinh lý. Một bên là những yếu tố có xu hướng làm đông máu, bên kia là những yếu tố hạn chế hình thành cục máu đông và tiêu huỷ cục máu đông khi nó đã hình thành. Nếu mất cân bằng sinh lý, cơ thể không đủ khả năng bù trừ thì sẽ gây ra hậu quả hoặc là tắc mạch hoặc là chảy máu.

Cân bằng đông máu - chống đông máu tồn tại ngay trong bản thân quá trình đông máu (giữa các yếu tố gây đông và các yếu tố ức chế lại chúng), trong bản thân quá trình tan máu (giữa các yếu tố hoạt hoá và ức chế hoạt hoá plasminogen) và trong quá trình hình thành cục máu và tan cục máu (tạo fibrin và tiêu fibrin).

Sự hình thành thrombin có hai tác dụng trái ngược nhau, một bên tạo ra fibrin và hình thành cục máu đông, một bên là bản thân thrombin lại hoạt hoá protein C, để vừa ngăn cản hình thành fibrin thông qua việc làm bất hoạt yếu tố VIIIa và Va, vừa hoạt hoá plasmin để phân huỷ fibrin.

2.1. Các yếu tố chống đông máu

Bên cạnh các yếu tố đông máu, còn tồn tại các yếu tố chống đông trong huyết tương bao gồm các chất kháng thrombin, kháng thromboplastin và kháng fibrinogen.

2.1.1. Các chất kháng thrombin

+ Antithrombin 1: là fibrin, fibrin hấp thu 70% thrombin trên bề mặt

+ Antithrombin II: là heparin, heparin là một phức hợp các glycosaminoglycan được chiết xuất từ các  mucopolysaccharid có trong các hạt tiết của các mastocyt và có trọng lượng phân tử 8 000 - 40 000 Dalton. Heparin thấy ở bề mặt tiểu cầu, đặc biệt trong các tế bào mastocyt tập trung ở các mao mạch, trong một số phủ tạng như niêm mạc ruột, phổi, gan, thận, tim. Heparin tác động thông qua ATIII. Chuỗi dài polysacarit của heparin liên kết với ATIII và cả thrombin làm bất hoạt thrombin (yếu tố II). Phức hợp heparin - ATIII còn làm bất hoạt yếu tố Xa. Heparin có thể bám vào các tế bào nội mạc thành mạch kích thích tổng hợp yếu tố hoạt hoá plasminogen của tổ chức (tPA). Vì vậy có khả năng làm tan fibrin nhẹ. Khi bám vào tiểu cầu, heparin làm tăng liên kết giữa fibrinogen và tiểu cầu, làm hình thành các vi kết tập tiểu cầu.

+ Antithrombin III (ATIII): là một alpha 2 globulin do gan tổng hợp, nó là một đồng yếu tố có tác dụng làm bất hoạt thrombin. ATIII gắn với heparin tạo phức hợp heparin - ATIII, phức hợp này làm bất hoạt yếu tố Xa. Ngoài ra ATIII còn là chất ức chế quá trình đông máu thông qua ức chế các yếu tố IXa, Xa, XIa và thrombin. Khi ATIII kết hợp với heparin làm tăng khả năng trung hoà thrombin của ATIII.

+ Antithrombin IV: phân hủy nhanh thrombin khi thrombin được tạo thành

+ Antithrombin V: là globulin có vai trò hạn chế tác dụng thrombin với fibrinogen

2.1.2. Các chất kháng thromboplastin

Heparin, phosphatid ức chế anticephalin, protein C, protein S, thrombomodulin.

+ Protein C:  là một zymogen phụ thuộc vitamin K, có bản chất là một glucoprotein có trọng lượng phân tử 62 000 Dalton, có nồng độ trong huyết thanh người bình thường khoảng 4 mg/ml.  Phân tử protein C có một chuỗi nặng 41 000 Dalton, và một chuỗi nhẹ 21 000 Dalton nối với nhau bằng một cầu nối đơn disulfua. Protein C có vai trò bất hoạt các yếu tố V và VIII, tác dụng bất hoạt các yếu tố đông máu của protein C diễn ra rất nhanh. Hơn 80% hoạt tính các yếu tố đông máu bị phá huỷ trong vòng 3 phút bởi 3 mcg/ml protein C hoạt hoá. Protein C có vai trò quan trọng trong điều hoà kháng đông đã được xác định trong những năm gần đây. Khi nồng độ protein C giảm dưới 50% so với mức bình thường sẽ dẫn đến tăng đông và nghẽn mạch. Trong khi ATIII là một protein điều hoà có vai trò chính trong việc ức chế hoạt hoá các yếu tố đông máu thì protein C là một protein điều hoà lại có vai trò chính trong việc bất hoạt các yếu tố đông máu đã được hoạt hóa.

+ Protein S: cũng là một protein phụ thuộc vitamin K, nhưng không phải là một enzym. Khi nồng độ protein S trong huyết thanh giảm, thì hoạt tính kháng đông của protein C bị giảm và khi thêm protein S vào thì hoạt tính của protein C trở lại bình thường. Phức hợp protein S - protein C hoạt hóa chỉ hình thành khi có mặt phospholipid (yếu tố tiểu cầu 3). Người ta đã thấy giảm nồng độ protein S có liên quan với nghẽn mạch. Comp P. và cs thấy 6 bệnh nhân bị nghẽn tĩnh mạch nặng, có nồng độ protein S thấp chỉ bằng 15 - 37% so với người bình thường.

+ Các chất kháng fibrinogen: alpha, beta globulin, alpha 2 macroglobulin, alpha 1 antitripsin...

+ Tốc độ dòng máu và độ nhớt của máu: khi tốc độ dòng máu tăng và độ nhớt của máu giảm, làm nhanh chóng phân tán các yếu tố đông máu đã được hoạt hoá trước khi hình thành được lưới fibrin và đưa chúng tới gan để phân huỷ. Khi độ nhớt máu tăng, tốc độ dòng máu giảm, dễ dàng làm cho tăng đông phát triển.

2.2. Cân bằng đông máu - chống đông máu

            Nếu tăng số lượng và hoạt tính các yếu tố đông máu và/hoặc giảm số lượng và hoạt tính các yếu tố chống đông sẽ dẫn tới hiện tượng tăng đông và gây tắc mạch. Ngược lại nếu giảm số lượng và hoạt tính các yếu tố đông máu và/hoặc tăng số lượng và hoạt tính các yếu tố chống đông sẽ dẫn đến hiện tượng giảm đông và gây chảy máu.

          Bình thường, các yếu tố đông máu như các zymogen lưu hành trong máu được cân bằng với các yếu tố ức chế quá trình đông máu. Các yếu tố này bao gồm anti thrombin III, alpha 2 macroglobulin, alpha 1 antitripsin và protein C, protein S. Trong các yếu tố trên antitrombin III (ATIII) có vai trò quan trọng nhất, ATIII là chất ức chế trombin chủ yếu nó cũng ức chế các yếu tố VIIa, IXa, Xa, XIIa và plasmin. Tốc độ ức chế các enzym này của ATIII tăng lên khi có mặt heparin. Tầm quan trọng của ATIII cũng mới chỉ được biết đến trong những năm gần đây, ở những gia đình có thiếu hụt ATIII có tính di truyền, 2/3 số thành viên của các gia đình này mức ATIII trong huyết thanh chỉ bằng 5% so với mức ATIII ở người bình thường đã có các biến chứng nghẽn mạch. Nói chung tỉ lệ biến chứng tắc mạch tăng được quan sát thấy khi mức ATIII thấp dưới 75% so với người bình thường.

3. CÁC THUỐC KHÁNG ĐÔNG

3. 1. Điều trị kháng đông bằng heparin

3.1.1. Heparin thường (heparin không phân đoạn)

Heparin lọ 5 ml có chứa 25 000 đv (1 ml = 5 000 đv) tác dụng kéo dài 3 - 4 giờ. Liều dùng trung bình 200 - 400 đv/kg/24 giờ, nghĩa là từ 10 000 - 20 000 đv/24 giờ tiêm dưới da, duy trì tỉ lệ prothrombin < 40% hay thời gian Howell tăng gấp hai lần chứng.

          Các dạng bào chế dược dụng tiêu biểu của heparin được chiết xuất từ niêm mạc ruột lợn, gồm các mảnh thẳng hàng có kích thước trong khoảng 5 - 30 kDa. Heparin được sử dụng hữu hiệu trong điều trị cấp tính cơn đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không có sóng Q. Truyền tĩnh mạch liên tục heparin trong 24 giờ (trung bình 5 - 6 ngày) trong một đợt đau thắt ngực không ổn định đã làm giảm tỉ lệ nhồi máu cơ tim trong pha cấp tính.

          Mặc dù hữu hiệu trong điều trị cơn đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim, nhưng heparin có những mặt hạn chế đáng kể. Khi ngưng truyền heparin, quá trình hình thành huyết khối có thể trở lại với tỉ lệ cao hơn, người ta gọi là hiện tượng “bật lại” (rebound effect) của heparin. Nghiên cứu của Le Breton H. và cs cho thấy tỉ lệ tai biến do thiếu máu cục bộ tăng cao đột ngột trong vòng 96 giờ sau khi ngưng dùng heparin. Mặt hạn chế khác của heparin là mối liên quan liều - đáp ứng hết sức thay đổi. Heparin bị bất hoạt bởi các thành phần của huyết tương, bao gồm yếu tố 4 của tiểu cầu do các tiểu cầu phóng thích bị hoạt hoá. Heparin kích thích ngưng tập tiểu cầu, từ đó có thể làm tăng sự thành lập huyết khối. ở một số bệnh nhân, dùng heparin có thể gây ra giảm số lượng tiểu cầu (vì chúng gây ngưng tập tiểu cầu), mặc dù hiếm gặp (chỉ khoảng 1 - 3% số bệnh nhân) nhưng đáng chú ý vì giảm tiểu cầu khiến nhanh chóng phải ngừng sử dùng heparin. Điều này có thể làm tăng đông máu bật lại và làm tăng thêm nguy cơ tai biến thiếu máu cục bộ.

3.1.2. Heparin trọng lượng phân tử thấp (heparin phân đoạn)

          Hiện nay có heparin trọng lượng phân tử thấp hay heparin phân đoạn như nadroparin (fraxiparin), enoxaparin (lovenox), dalteparin (fragmin), đã khắc phục được nhược điểm của heparin không phân đoạn. Các heparin trọng lượng phân tử thấp được tạo ra bằng cách khử polyme từ heparin chuẩn không phân đoạn. Trọng lượng phân tử của các heparin trọng lượng phân tử thấp thay đổi từ 4 - 6 kDa. Đối với heparin, để làm bất hoạt thrombin nó phải gắn cùng lúc vào thrombin và ATIII, trong khi các phân tử heparin trọng lượng phân tử thấp có ít hơn 18 đơn vị đường đơn (tương ứng với trọng lượng phân tử < 6 kDa) không gắn được cùng lúc vào thrombin và ATIII, do đó không làm bất hoạt được thrombin. Tuy nhiên khả năng làm bất hoạt yếu tố Xa của các heparin trọng lượng phân tử thấp này vẫn được bảo tồn. Các heparin trọng lượng phân tử thấp thường được mô tả về tỉ số hoạt tính kháng Xa với hoạt tính kháng IIa của chúng. Với heparin không phân đoạn, tỉ số trên là 1/1. Các heparin trọng lượng phân tử thấp có tỉ số trên cao hơn so với heparin không phân đoạn, cụ thể là 2/1 đến 4/1.

Bảng 2: Tỉ số kháng Xa/IIa của các heparin

Thuốc sử dụng

Giá trị trung bình của

trọng lượng phân tử

Tỉ  số

kháng Xa/IIa

Heparin không phân đoạn

Dalteparin (fragmin)

Nadropamin (fraxiparin)

Enoxaparin (lovenox)

12 - 15

5,7

4,5

4,3

1/1

2,2/1

3,5/1

3,9/1

Các heparin trọng lượng phân tử thấp (heparin phân đoạn) đã tránh được hầu hết các mặt hạn chế của heparin không phân đoạn. So với heparin không phân đoạn, các heparin trọng lượng phân tử thấp có sinh khả dụng cao hơn sau khi tiêm dưới da, thời gian bán huỷ dài hơn và ít khả năng bị bất hoạt bởi các protein huyết tương hơn, chúng ít kích thích ngưng tập tiểu cầu hơn, do đó ít nguy cơ gây giảm tiểu cầu hơn. Thời gian bán huỷ của heparin trọng lượng phân tử thấp dài hơn cùng với quan hệ liều - đáp ứng ổn định hơn heparin không phân đoạn đã giúp giảm nhu cầu phải theo dõi tác dụng phụ chống đông và không cần phải truyền thuốc liên tục.

+ Nadroparin sodium (fraxiparin): nadroparin sodium là dẫn xuất của heparin lợn bằng cách khử polyme với nitrous acid, có trọng lượng phân tử trung bình 4,5 kDa. Sinh khả dụng của nadroparin khi tiêm dưới da > 89%, so với 20 - 30% của heparin không phân đoạn và hoạt tính kháng Xa/IIa là 3,5/1. Thời gian bán huỷ đo bằng hoạt tính kháng Xa trong huyết tương là 3,7 giờ.

+ Dalteparin (fraxmin): dalteparin sodium là dẫn xuất từ heparin lợn bằng cách khử polyme với nitrous acid và có trọng lượng phân tử trung bình là 5,7 kDa, tỉ số hoạt tính kháng Xa/IIa là 2,2/1. Sinh khả dụng của dalteparin khoảng 87%, thời gian bán huỷ trong huyết tương là 2,8 giờ.

+ Enoxaparin (lovenox): enoxaparin là dẫn xuất của heparin lợn bằng phản ứng benzyl hoá sau khi khử polyme với kiềm, có trọng lượng phân tử trung bình 4,5 kDa, tỉ số hoạt tính kháng Xa/IIa là 4/1. Enoxaparin có sinh khả dụng 91% khi dùng đường tiêm dưới da, thời gian bán huỷ khoảng 4,4 giờ.

          Đối kháng với heparin là protamin sulphat và xanhtoluidin là các chất mang điện tích dương, gắn với heparin mang điện tích âm làm bất hoạt heparin. Sự gắn kết này là có hồi phục, do đó sau một khoảng thời gian heparin được giải phóng có thể gây tác dụng trở lại. Liều protamin sulphat/heparin là 1/1.

3.1.3. Thuốc ức chế trực tiếp thrombin (biệt dược hirudin)

Hirudin là những chất trực tiếp ức chế thrombin mà không cần các đồng yếu tố (anti thrombin III). Thuốc tác động trực tiếp lên thrombin tự do hay đã gắn vào cục máu đông, tạo ra tình trạng chống đông ổn định, kiểm soát được. Hiện tại các chất ức chế trực tiếp thrombin còn đang được nghiên cứu.

3.2. Điều trị kháng đông bằng chất đối kháng vitamin K

          Dicumarin uống 0,1 g/lần, 2 - 3 lần/ngày trong 2 - 3 ngày đầu. Các ngày sau uống 0,05 - 0,1 g/24 giờ. Sau 12 giờ khả năng đông máu giảm 50%, sau 24 giờ còn 20%. Đối kháng với dicumarin là vitamin K liều cao. Dùng dicumarin duy trì tỉ lệ prothrombin ở mức 20 - 30%, nên ngừng sử dụng dicumarin khi tỉ lệ prothrombin giảm xuống < 20%. Biệt dược:

Pelantan viên 300 mg, uống 1 viên/24 giờ

Syntrom viên 4 mg, uống 1/4 viên/24 giờ

3.3. Điều trị tan cục máu

          Hiện nay có hai loại thuốc tiêu huyết khối là loại chọn lọc với fibrin và loại ít chọn lọc với fibrin.

Loại chọn lọc với fibrin là những chất hoạt hóa plasminogen ở mô t-PA (tissue- plasminogen activator) như alteplase, duteplase, saruplase (urokinase chuỗi đơn), tenecplase và staphylokinase. Các thuốc này hoạt hóa plasminogen đã gắn với fibrin chủ yếu trên bề mặt các cục đông, chuyển plasminogen thành plasmin. Phân tử plasmin gắn với fibrin bằng liên kết lysine, quá trình này làm hình thành thêm nhiều vị trí tác dụng mới làm tiếp tục quá trình tiêu huyết khối. Vì vậy các thuốc tác dụng chọn lọc với fibrin tạo ra hiệu quả tiêu cục máu mà không gây tình trạng kháng đông hệ thống, không làm giảm fibrin lưu hành trong máu. Các thuốc này có nhiều khả năng hòa tan cục máu cũ kể cả khi đã xuất hiện liên kết chéo fibrin bền vững hơn.

Những thuốc không hoặc ít chọn lọc với fibrin là r-PA (recombinant-plasminogen activator: chất hoạt hóa plasminogen tái tổ hợp), streptokinase, urokinase, lanoteplase. Các thuốc này có tác dụng hoạt hóa plasminogen tạo thành plasmin, cả plasminogen tự do lưu hành trong máu và plasminogen đã gắn vào cục máu đông. Vì thế, thuốc tạo ra tiêu sợi huyết, làm giảm plasminogen trong máu, làm xuất hiện các sản phẩm thoái giáng của fibrin (FDP) với nồng độ cao, có thể phát hiện bằng xét nghiệm Ddimer trong máu. Thuốc làm giảm nồng độ a-antiplasmin làm máu có tính chống đông giúp duy trì quá trình hòa tan cục máu đông.

Hiện nay ó 3 loại thuốc thường được dùng là tPA, streptokinase, urokinase. Các thuốc này được dùng càng sớm sau tắc mạch máu càng tốt, tốt nhất là trong 6 giờ đầu, nhưng trong 12 giờ vẫn có thể có tác dụng. Tỉ lệ thành công làm tan cục máu đông phụ thuộc vào thời gian từ khi khởi đầu triệu chứng tắc mạch đến khi bắt đầu dùng thuốc.

3.3.1. tPA (Tissue Plasminogen Activator)

          tPA là chất hoạt hóa plasminogen để tạo thành plasmin làm tiêu sợi huyết, tPA có bản chất là enzym có trong tổ chức, hiện nay thuốc được tổng hợp từ kỹ thuật DNA và được gọi là r-tPA (recombinant tissue plasminogen activator).

Liều trung bình 100mg pha với huyết thanh truyền tĩnh mạch, tốt nhất là được tiêm thẳng vào động mạch bị tắc. Thuốc không có tính kháng nguyên nên không gây dị ứng.

3.3.2. Urokinase

          Biệt dược là abbokinase, urokinase, choay (Pháp), ukidan. Lọ bột 75000đv kèm một ống dung môi.

          Cách dùng: truyền tĩnh mạch < 1000 đv CTA/giờ, thường dùng 1 lọ hoà tan trong dung môi rồi pha vào dung dịch glucose 5% truyền trong 1 - 2 giờ, tổng liều 4 lọ/24 giờ.

          Chống chỉ định: các tổn thương xuất huyết mới, chứng chảy máu đang tiến triển, phụ nữ có thai.

          Tác dụng: urokinase là enzym có trong cơ thể (nước tiểu) người có tác dụng phân huỷ fibrin mạnh so với streptokinase, enzym này có ưu điểm là không có tính kháng nguyên nên không gây dị ứng, có thể dùng được cho những người mẫn cảm với streptokinase và có thể dùng được nhiều lần. Chỉ định trong huyết khối, nghẽn mạch ở tĩnh mạch hay động mạch, huyết khối mới xảy ra ở động mạch phổi. Trước khi dùng cần làm xét nghiệm đông máu.

          Urokinase không có tác dụng chống đông nên cần phối hợp với heparin. Khi dùng liều trung bình như trên, thuốc tác dụng chủ yếu với plasminogen cố định trong các cục máu đông. Khả năng phân huỷ fibrinogen của urokinase rất yếu và fibrinogen máu ít bị thay đổi khi điều trị liều trên. Nếu dùng quá 75000đv CTA/giờ cần theo dõi Howell.

          Chất đối kháng với urokinase là chất ức chế plasmin: improl tiêm tĩnh mạch 1 - 2 triệu đv.

3.3.3. Streptokinase và streptodocnase

          Dạng viên nén 10 000 đv (25 000 đv với streptodocnase), liều 4 viên/24 giờ, chia 4 lần mỗi lần 1 viên. Để viên thuốc tan trong miệng (không được nuốt vì thuốc bị dịch vị phá huỷ), thường dùng trong 5 ngày. Thuốc tác dụng sau 24- 48 giờ, trong trường hợp mạn tính cần tăng liều 2 viên/lần và kéo dài vài tuần.

          Ngoài ra thuốc còn được dùng tại chỗ trong viêm màng phổi có mủ, viêm hạch có mủ, áp xe lạnh, bọc máu to. Hoà tan thuốc vào dung dịch natri clorua 0,9% tiêm vào màng phổi, vào ổ áp xe hoặc bọc máu, sau 18 - 24 giờ chọc hút tháo đi. Liều tuỳ thể tích xoang, có thể dùng 20 000 - 100 000 đv streptokinase và 5000 - 25 000 đv streptodocnase.

          Chú ý có thể có một số tác dụng phụ: sốt, mệt mỏi, nhức đầu, chóng mặt. Người mắc bệnh hệ thống khi dùng phải cẩn thận. Trong suốt thời gian dùng thuốc phải giữ vệ sinh răng miệng. Không dùng cho những người có hiện tượng đông máu khác thường, rối loạn chức năng gan hay thời gian máu đông kéo dài.

          Tác dụng: là enzym do liên cầu khuẩn tiết ra, tác dụng gián tiếp làm tiêu fibrin trong và ngoài mạch máu, không ảnh hưởng đến cơ chế đông máu. Streptokinase làm lỏng các nucleoprotein ở những tế bào chết và mủ, nhưng không tác động đến các tế bào sống, không tham gia vào hoạt động sinh lý của cơ thể, dùng làm sạch và tan mủ các mô chết trong miệng.

          Tiêm bắp chỉ có streptokinase có tác dụng chống viêm, cơ chế chưa rõ. Gần đây người ta thấy đường uống cũng có tác dụng chống viêm, dùng điều trị các chứng phù trong nhiễm khuẩn, chấn thương, ví dụ phù do viêm tắc tĩnh mạch, viêm mô liên kết, phù kèm với áp xe, viêm xoang, bọc máu, còn dùng trong viêm phế quản mạn và giãn phế quản, phù do phẫu thuật ở răng miệng.

Các thuốc tiêu sợi huyết, nếu được dùng trong vòng 6 giờ đầu của tắc mạch có thể khai thông động mạch bị tắc ở 80% số bệnh nhân khi được truyền trực tiếp vào động mạch bị tắc, kết quả đã được chứng minh bằng chụp động mạch sau đó. Ưu điểm của sử dụng thuốc tiêu huyết khối là có thể khôi phục dòng chảy sớm nhất nhờ dùng thuốc đường tĩnh mạch đơn giản và nhanh chóng. Những hạn chế của điều trị bằng các thuốc này là tỉ lệ thành công làm thông mạch của thuốc phụ thuộc vào thời gian từ khi khởi phát tắc mạch đến khi dùng thuốc. Tỉ lệ  này giảm dần theo thời gian, vì vậy dùng thuốc càng sớm càng tốt, quá 12 giờ kể từ khi khởi phát không còn chỉ định dùng thuốc tiêu huyết khối. Sau khi truyền thuốc đường tĩnh mạch có <50% động mạch bị tắc được khai thông, nhưng có hơn 1/3 số động mạch được mở thông vẫn còn hẹp nhiều, lâu dần sẽ tắc lại. Lý do là các thuốc tiêu sợi huyết chủ yếu có tác dụng hòa tan lưới fibrin của cục huyết khối mà không làm thay đổi lõi giàu tiểu cầu của cục huyết khối. Thuốc không làm đảo ngược được quá trình ngưng tập tiểu cầu, cũng không có tác dụng lên thrombin (là chất hoạt hóa tiểu cầu mạnh nhất). Tác dụng tiêu huyết khối của thuốc bị chất ức chế hoạt hóa tiểu cầu I (PAI-I: platelete activated inhibitor-I) ức chế, nên khi nồng độ PAI-I trong máu cao sẽ dự báo tắc mạch lại trong tương lai. Thuốc không khôi phục được hoàn toàn dòng chảy ở các động mạch lớn, ở các vi mạch, cũng như không duy trì được các dòng chảy này về lâu dài. Cửa sổ cho thời gian chỉ định thuốc hẹp nên số lượng bệnh nhân nhập viện có cơ hội dùng thấp.

Các thuốc tiêu huyết khối mới, lý tưởng cần đạt các tiêu chí là thải trừ chậm khỏi huyết tương để có thể tiêm tĩnh mạch liều lớn (bolus) một lần, tăng tính chọn lọc với fibrin làm tăng hiệu quả của thuốc và có thể giảm liều thuốc. Điều trị tiêu huyết khối đạt hiệu quả là phải làm tan hoàn toàn lưới fibrin ở cục máu đông, ức chế hoàn toàn quá trình hình thành tiếp thrombin và ức chế ngưng tập tiểu cầu.

3.4. Các thuốc dự phòng tắc mạch

3.4.1. Các thuốc có tác dụng chống kết dính tiểu cầu

+ Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu:

- Aspirin viên 0,5 hoặc aspegic gói bột 100 mg, ngày đầu thường cho uống 300-500mg để đạt tác dụng tối đa chống ngưng tập tiểu cầu, các ngày sau dùng liều 75-300 mg/ngày. Aspirin được dùng phối hợp với heparin cho kết quả rất tốt.

- Ticlopidin (ticlid); clopidogrel (plavix), thường được dùng khi bệnh nhân có chống chỉ định với aspirin. Liều ticlid 500 mg/ngày hoặc plavix 300-600 mg/ngày. Các ngày sau duy trì plavix 75 mg/ngày hoặc ticlid 250 mg/ngày.

- Cleridium (persantin) viên 150 mg, uống 1 - 2 viên/ngày

- Dipyridamol (curantin) viên 25 mg, 75 mg, ống tiêm 10 mg. Uống 2 - 4 viên/24 giờ. Thuốc có tác dụng giãn động mạch  vành, chống ngưng kết tiểu cầu.

+ Thuốc ức chế thụ thể glucoprotein IIb/IIIa (gp IIb/IIIa) của tiểu cầu, dùng 1 trong các loại sau:

- Abciximab (reopro), thường dùng liều đầu 0,25 mg/kg tiêm tĩnh mạch, sau đó truyền tĩnh mạch 10 mg/ph trong 12 giờ tiếp theo.

- Eptifibatid (intergritin), thường dùng liều đầu 180 mg/kg/ph tiêm tĩnh mạch, sau đó truyền tĩnh mạch 1,3-2 mg/kg/ph trong  12 giờ tiếp theo.

- Tirofiban (aggrastat), liều đầu 0,6 mg/kg/ph tiêm tĩnh mạch, sau đó truyền tĩnh mạch 0,15 mg/kg/ph trong 12-24 giờ tiếp theo.

- Lamifiban, liều 0,1 mg/kg/ph truyền tĩnh mạch trong 24 giờ.

Thụ thể gp IIb/IIIa có trên bề mặt của tiểu cầu, có tác dụng gắn với fibrin gây nên ngưng tập tiểu cầu. Các thuốc ức chế gp IIb/IIIa có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu rất mạnh, thường được chỉ định trong khi can thiệp mạch hoặc trước can thiệp, chúng cũng được dùng trong cơn đau thắt ngực không ổn định và cơn đau thắt ngực trung gian.

3.4.2. Thuốc có tác dụng tiêu fibrin

+ Alpha chimotrypxin lọ 25 mg, viên 25 mg. Tiêm bắp thịt 1 ống/24 giờ, uống 4 viên/24 giờ.

+ Amitase: 1 viên chứa 10 mg seratio peptidase có tác dụng mạnh hơn alpha chymotripxin gấp 10 lần, có tác dụng làm tiêu fibrin, phân huỷ các liên kết peptid gây viêm như brazykinin, không có tác dụng lên hệ đông máu.

3.5. Điều trị chảy máu (cầm máu) bằng post hypophyse

          Hypanthyl, glanduytrin ống 5 đv hoặc 10 đv truyền tĩnh mạch 20 - 40 đv/ngày pha trong 300 ml glucose 5%, tốc độ truyền 30 giọt/phút, truyền trong 2 - 5 ngày. Không dùng khi có cơn đau thắt ngực.

3.6. Chống tan cục máu bằng epxilon - amino caproic acid

+ Hemocaprol ống 10 ml chứa 2 gam epxilon - amino caproic acid, tiêm tĩnh mạch hoặc bắp thịt 1 ống/ngày, nếu uống dùng 2 ống/ngày.

+ Transamin ống 5 ml dung dịch 5%, tiêm tĩnh mạch hoặc bắp thịt 1 ống/24 giờ.

          Thuốc có tác dụng ức chế quá trình chuyển plasminogen thành plasmin, thời gian điều trị 3 - 5 ngày.

 


CHIA SẺ BÀI VIẾT

Bài cùng chủ đề
Loading

SÁCH CỦA TÔI