PGS.TS. Hà Hoàng Kiệm, BV 103
Theo ông trưởng đại diện Tổ chức Y tế thế giới (WHO) tại Việt Nam Takeshi Kasai cho biết, theo thống kê của WHO, việc sử dụng đồ uống có cồn ở Việt Nam khá phổ biến, đặc biệt là ở nam giới. Ước tính có đến 70% đàn ông Việt Nam uống rượu, bia và cứ trong 4 người thì có 1 người sử dụng rượu, bia ở mức độ có hại, tương đương với 6 cốc bia hơi mỗi ngày. Việt Nam là đất nước tiêu thụ lượng bia lớn nhất Đông Nam Á.
Mỗi năm trên thế giới có 3,3 triệu người chết vì cồn, cao hơn số nạn nhân thiệt mạng vì AIDS, lao phổi và bạo lực cộng lại. Đó là kết luận trong báo cáo toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) ngày 12/5/2014, cảnh báo về tỷ lệ tiêu thụ đồ uống có cồn đang ngày càng tăng trong dân số thế giới.
I. Đại cương
Uống rượu nhiều và lâu ngày là nguyên nhân chính gây nên bệnh gan do rượu. Tổn thương gan do rượu gồm 3 hình thái:
- Gan nhiễm mỡ (fatty liver).
- Viêm gan do rượu (alcoholic hepatitis).
- Xơ gan do rượu (Alcoholic cirrhosis).
Các dạng tổn thương này hiếm thấy đơn lẻ chúng thường pha trộn nhau, tổn thương đặc trưng nổi trội của mỗi loại có thể có ở các mức độ khác nhau của mỗi bệnh riêng lẻ.
Gan nhiễm mỡ hay gặp nhất, chiếm > 90% các bệnh gan do rượu, viêm gan do rượu có tỉ lệ thấp hơn và gặp ở người uống nhiều rượu và uống kéo dài. Uống rượu lâu ngày sẽ tiến triển thành viêm gan do rượu và đây được coi là dấu hiệu báo trước của xơ gan rượu, nhưng gan nhiễm mỡ thì không được coi là dấu hiệu báo trước không tránh được của viêm gan hoặc xơ gan rượu, nó có thể hồi phục nếu bệnh nhân ngừng uống rượu.
2. Cơ chế bệnh sinh
2.1. Các yếu tố liên quan
Rượu gây độc cho gan phụ thuộc nhiều yếu tố:
- Lượng rượu uống vào:
Lượng cồn càng nhiều thì độc tính càng cao và nó không phụ thuộc vào loại rượu. Một số loại rượu hay sử dụng trên thị trường có nồng độ cồn như sau:
+ Whisky, Voska, Johnnie walker, rượu gạo: Có nồng độ cồn 40%, mỗi 30ml có khoảng 10gr cồn.
+ Rượu vang: 100ml có khoảng 10gr cồn.
+ Bia: Nồng độ cồn 4,8%, mỗi 250ml có khoảng 10gr cồn.
Nếu một người nam giới uống trung bình trên 80gr/ngày và nữ uống trên 60gr/ngày, uống liên tục trên 10 năm thì nguy cơ xơ gan đến 12-15%. Nếu uống > 160gr/ngày liên tục 7 ngày thì nguy cơ viêm gan do rượu sẽ xảy ra và nếu tiếp tục uống trên 8 năm thì nguy cơ xơ gan là 40%.
- Cách uống:
Cách uống rất quan trọng, nếu ngày nào cũng uống thì độc cho gan hơn là thỉnh thoảng mới uống (vì gan không có thời gian hồi phục).
- Về giới tính:
Nữ dễ bị tổn thương gan do rượu hơn nam.
- Tình trạng dinh dưỡng trước và trong khi uống:
Nếu uống rượu trong tình trạng đói, thiếu dinh dưỡng sẵn thì dễ bị tổn thương gan hơn.
- Cơ địa:
Ở những người bẩm sinh thiếu các yếu tố bảo vệ gan cũng góp phần làm cho gan bị tổn thương khi uống rượu quá liều, kéo dài.
Những người thiếu enzym acetaldehyde dehydrogenase - 2 (ALDH2) làm acetaldehyde chậm được chuyển thành Acetate, điều này có tính cơ địa hay di truyền. Những người này uống rượu thường bị mặt đỏ do ứ đọng acetaldehyde gây độc cho gan. Mời các bạn đọc thêm bài: http://hahoangkiem.com/tu-van-va-chia-se-thong-tin/uong-ruou-mat-do-mat-tai-tai-sao-1477.html
2.2. Cơ chế bệnh sinh
Từ 70 đến 85% lượng rượu đưa vào cơ thể sẽ được hấp thu ở tá tràng và phần trên của ruột non. Chỉ có khoảng 20% được hấp thu bởi niêm mạc dạ dày. Rượu được hấp thu từ ruột sẽ theo tĩnh mạch cửa đến gan. Gan là cơ quan chuyển hóa rượu quan trọng nhất. Tại đây, trên 90% lượng rượu hấp thu sẽ được chuyển hóa. Phần còn lại sẽ được thải ra ngoài qua phổi và thận. Phần lớn rượu được chuyển hóa tại gan theo hai giai đoạn:
Ethanol + NAD < ========================== > Acetaldehyde + NADH + H+
Alcohol Dehydrogenase
Acetaldehyde + H2O + NAD < ==================== > Acetate + NADH + H+
Acetaldehyde dehrogenase 2
Acetate < ======= > AcetylCoA < ========== > CO2 + H2O
(Chu trình Krebs)
- giai đoạn 1: chuyển hóa rượu thành Acetalhehyde được thực hiện bởi ba hệ thống men: (1) Alcohol dehydrogenase (ADH) có sự tham gia của coenzyme NAD nằm trong bào tương; (2) hệ thống ôxy hóa rượu ở microsome (Microsomal Ethanol Oxidating System – MEOS) và (3) các men Catalase. Tuy nhiên ở người uống rượu nhiều thì hệ thống men MEOS có tầm quan trọng hơn ADH.
- giai đoạn 2: acetaldehyde được hình thành là một chất độc, sẽ nhanh chóng được enzym acetaldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) chuyển thành Acetate. Khả năng chuyển hóa của giai đoạn này chỉ có giới hạn. Ở những người lạm dụng rượu, lượng Acetaldehyde được sản sinh với một mức quá lớn sẽ không được chuyển hóa hết gây dãn mạch và gắn vào màng tế bào gây tổn thương tế bào thông qua các cơ chế gây độc, viêm và miễn dịch với hậu quả là quá trình tạo xơ.
Như vậy ethanol được chuyển hoá chủ yếu nhờ enzym alcohol dehydrogenase (ADH) và enzym acetaldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2). ADH oxy hoá ethanol thành acetaldehyd với sự tham gia của NADH. ALDH 2 chuyển acetaldehyde thành acetat. ADH là một enzym chứa kẽm, có nhiều ở gan ngoài ra còn có ở não và dạ dày.
Một phần nhỏ ethanol được chuyển hoá nhờ hệ enzym oxy hoá ethanol ở các tiểu thể khi nồng độ rượu lên quá 100mg/dl hay 22mmol/l. Những người nghiện rượu thấy hoạt tính enzym này tăng mạnh và trở thành con đường chuyển hoá chính.
Cuối cùng ethanol sẽ được oxy hoá thành sản phẩm chính là acetaldehyd rồi thành acetat hay acetylcoenzym A và các chất NAD đã bị khử (NADH). NADH khi được sinh ra liền bám vào ty thể và nâng cao tỷ số NADH/NAD qua đó làm tăng trạng thái oxy hoá khử của gan.
Kết quả của chuyển hoá ethanol đã làm tăng trạng thái khử bên trong tế bào, cản trở chuyển hoá carbohydrat và lipid cùng các sản phẩm chuyển hoá trung gian khác. Oxy hoá ethanol xảy ra đồng thời với khử acid oxaloacetic thành malat.
Ở những người uống một lượng lớn rượu thì đầu tiên khi nồng độ cồn trong máu cao, hệ thống MEOS sẽ hoạt động. Hệ thống Enzyme này được tìm thấy ở màng của mạng lưới nội bào tương. Enzyme quan trọng nhất của hệ thống này là Cytochrom P450 bởi men này không chỉ có vai trò trung tâm trong chuyển hóa rượu mà còn tham gia vào việc giáng hóa rất nhiều chất của chính cơ thể cũng như chất lạ từ bên ngoài vào, ví dụ rất nhiều loại thuốc khác nhau thường được sử dụng trong lâm sàng.
Cytochrom P450 2E1 (CYP 2E1), một dưới type của Cytochrom P450, có vai trò quan trọng nhất trong chuyển hóa Alcohol thành Acetaldehyde. Vào năm 1968, lần đầu tiên Charles Lieber đã chứng minh rằng việc sử dụng thường xuyên thức uống có cồn sẽ gây cảm ứng làm tăng hoạt độ hệ thống men này lên 10 lần. Một đặc điểm cực kỳ quan trọng là phản ứng giáng hóa này sẽ giải phóng ra các gốc ôxy tự do hoạt động (reactive oxygen species-ROS).
Men Catalase trong Peroxisome chỉ tham gia ôxy hóa một lượng rất nhỏ Ethanol mà thôi.
Việc thường xuyên sử dụng một lượng lớn Alcohol sẽ làm tăng hoạt động của hai enzyme khác nữa tham gia vào quá trình chuyển Acetaldehyde thành Acetate. Đó là các men Xanthinoxidase và Aldehydoxidase. Thông qua hoạt động của hai men này, thêm một lượng lớn các gốc tự do gây độc được giải phóng, góp phần tạo nên những tổn thương gan do rượu.
Quá trình trên đã làm suy yếu vòng acid citric dẫn đến tân tạo đường giảm sút và gia tăng tổng hợp acid béo, triglycerid làm tăng mỡ máu. Chuyển hoá ethanol còn gây tăng chuyển hoá cục bộ của gan từ đó làm tổn thương gan nặng thêm do thiếu oxy ở vùng xung quanh các tiểu tĩnh mạc tận cùng ở gan.
Tổn thương gan do rượu đến một giai đoạn nhất định sẽ có sự đan xen giữa các tổn thương nhiễm mỡ, viêm gan và xơ gan.
3. Lâm sàng tổn thương gan do rượu
3.1. Gan nhiễm mỡ
- Khái niệm:
Gan nhiễm mỡ còn gọi là thoái hóa mỡ gan. Đó là tình trạng lượng mỡ tích tụ trong gan > 5% trọng lượng gan hay trên 50% tổng số tế bào gan bị nhiễm mỡ. Triệu chứng thường thấy là chứng gan to kín đáo, gia tăng vừa phải các men chuyển hóa (ALT: alanin aminotransferase) và phosphatase kiềm và hầu hết là không nguy hiểm.
Hình 1: Hình ảnh mô bệnh học gan nhiễm mỡ (×10, nhuộm HE)
- Lâm sàng:
Người bị gan nhiễm mỡ hầu như không có triệu chứng gì. Chỉ có một vài bệnh nhân cảm thấy hơi mệt mỏi và suy nhược, hoặc có cảm giác hơi tưng tức ở vùng dưới sườn bên phải. Do vậy, bệnh thường được phát hiện một cách tình cờ sau một xét nghiệm máu thường quy (thấy men gan tăng) hoặc sau khi được làm siêu âm gan, chụp CT hoặc MRI gan. Siêu âm gan mật chẩn đoán gan nhiễm mỡ có độ nhạy đạt trên 90%. Hình ảnh điển hình là nhu mô gan “sáng” và dày hơn, gan thường to hơn và bờ gan tròn, nhẵn. Chẩn đoán chắc chắn phải bằng sinh thiết gan, mô bệnh học gan cho thấy nhiễm mỡ gan. Vì vậy, để phát hiện sớm, nên siêu âm tầm soát bệnh 3 tháng/lần. Những trường hợp gan nhiễm mỡ không kèm viêm gan thường có một giai đoạn lâm sàng lành tính 10-15 năm. Còn ở những người có kèm viêm gan, có đến 25% sẽ tiến triển đến xơ gan trong cùng thời gian đó.
Về lâm sàng gan nhiễm mỡ chia 3 giai đoạn:
+ Giai đoạn 1: mỡ chiếm 5-10% trọng lượng gan. Lâm sàng chưa có triệu chứng, sinh thiết gan thấy có trên 50% số lượng tế bào gan có các hạt mỡ trong bào tương.
+ Giai đoạn 2: mỡ chiếm 10-30% trọng lượng gan. Lâm sàng thấy gan to hơn bình thường, men gan tăng, người mệt mỏi. Sinh thiết gan thấy nhiễm mỡ tế bào gan, có các vùng nhu mô gan viêm (Xâm nhập nhiều tế bào viêm). Đây là giai đoạn viêm gan nhiễm mỡ.
+ Giai đoạn 3: Mỡ chiếm trên 30% trọng lượng gan. Đây là giai đoạn nặng viêm gan và xơ gan, men gan tăng, đau tức vùng gan, người mệt mỏi, có thể có vàng da, xuất huyết. Sinh thiết gan có viêm và xơ gan.
- Điều trị:
+ Bắt buộc phải bỏ rượu. Nếu tổn thương gan mới chỉ ở giai đoạn 1 hoặc 2 thì bỏ rượu cấu trúc và chức năng có thể hồi phục sau một thời gian bỏ rượu.
+ Một số thuốc điều trị bệnh tiểu đường như: Actos, Avandia hay thuốc làm hạ lượng cholesterol trong máu (như lovastatin) có thể giúp làm giảm bớt sự phát triển của bệnh gan nhiễm mỡ.
+ Giảm cân nếu người bệnh thừa cân hoặc béo phì.
+ Hạn chế ăn các thực phẩm giàu cholesterol như phủ tạng động vật, mỡ động vật, ăn nhiều rau và hoa quả.
3.2 Viêm gan do rượu
- Khái niệm:
Viêm gan do rượu được định nghĩa là những tổn thương mô bệnh học của tổ chức gan có liên quan đến việc lạm dụng rượu. Bệnh cảnh này được F.B. Mallory mô tả chính xác và chi tiết từ năm 1911 và cho đến nay vẫn không có gì thay đổi. Một hội nghị chuyên gia năm 1981 đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán gồm: (1) quá trình thoái hóa phì đại của tế bào gan, (2) hiện diện thể Mallory trong tế bào gan, (3) thâm nhiễm viêm, chủ yếu là do các tế bào hạt trung tính vào tổ chức liên kết, (4) tạo tổ chức xơ và (5) gan nhiễm mỡ (không bắt buộc).
Hình 2: Viêm gan và nhiễm mỡ gan (×10, nhuộm HE).
Thoái hóa phì đại của tế bào gan được định nghĩa là sự tăng kích thước tế bào gan do tích tụ các protein trong tế bào gan. Do tổn thương của hệ thống nâng đỡ tế bào do Acetaldehyde, quá trình bài xuất protein khỏi tế bào gan bị cản trở. Bên trong những tế bào gan này thường thấy các thể Mallory do sự ngưng tập các protein nội bào.
Về mặt mô học, các biến đổi do các kháng thể kháng Cytokeratin hoặc Ubiquitin là những biểu hiện rõ ràng nhất. Thể Mallory không đặc hiệu cho tổn thương của gan do rượu vì nó còn có thể tìm thấy ở viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-Alcoholic SteatoHepatitis-NASH), trong bệnh lý tích lũy đồng Morbus Wilson, trong xơ gan ứ mật tiên phát (Primary Biliary Cirrhosis-PBC), tăng sản dạng nút cục bộ (Focal Nodular Hyperplasia-FNH) hoặc trong carcinoma gan.
Các tế bào viêm, nhất là tế bào đa nhân trung tính, hiện diện thường xuyên quanh tế bào gan thoái hóa phì đại và tế bào có thể Mallory. Một dấu hiệu bắt buộc của viêm gan do rượu là sự hiện diện của quá trình xơ hóa tức là tăng lượng collagen ngoại bào. Lượng collagen này xuất hiện ở trung tâm tiểu thùy gan xung quanh tĩnh mạch gan và có thể từ đây lan rộng ra khắp toàn bộ gan.
- Lâm sàng:
Bệnh cảnh lâm sàng của viêm gan do rượu biến đổi từ bệnh không có triệu chứng hoặc triệu chứng nhẹ đến suy giảm chức năng gan gây tử vong. Bệnh cảnh viêm gan do rượu điển hình gồm:
+ Bệnh nhân chán ăn, buồn nôn, nôn, khó chịu, sụt cân, đau bụng và vàng da.
+ Sốt đôi khi cao tới 390 C có thể gặp ở 50% trường hợp.
+ Khám: gan to đau gặp ở phần lớn bệnh nhân, lách to gặp khoảng 1/3 trường hợp.
+ Nặng hơn có thể có: cổ trướng, phù, chảy máu, bệnh não gan.
Vàng da, cổ trướng và bệnh não gan có thể giảm dần khi kiêng rượu. Nếu tiếp tục uống rượu và chế độ ăn kém dinh dưỡng có thể dẫn đến các đợt viêm gan cấp lặp đi lặp lại với các biểu hiện của gan mất bù, có thể dẫn tới tử vong.
- Cận lâm sàng:
+ Men AST (aspartate aminotransferase), ALT (alanin aminotransferase), GGT (gama glutamyl aminotransferase) tăng. Gợi ý nguyên nhân tổn thương gan do rượu là AST tăng cao hơn ALT ( chỉ số De Ritis: AST/ALT > 2). GGT và billirubin thường tăng trên ngưỡng bệnh lý.
+ Thiếu máu có thể do các nguyên nhân: Do chảy máu dạ dày ruột cấp hoặc mạn, thiếu hụt dinh dưỡng chủ yếu là acid folic và vitamin B12, cường lách, ức chế trực tiếp của ethanol lên tuỷ xương, thiếu máu huyết tán có thể do tác động tăng cholesterol huyết lên màng hồng cầu làm thành những chỗ nhô ra giống như cái cựa (hồng cầu gai).
+ Tăng bạch cầu (viêm gan do rượu) gặp trong những trường hợp nặng, tuy nhiên một số bệnh nhân có thể có giảm bạch cầu và tiểu cầu do cường lách hoặc do tác dụng ức chế của rượu tới tuỷ xương.
+ Tăng nhẹ bilirubin huyết thanh.
+ Thời gian prothrombin huyết thanh thường kéo dài.
+ Các rối loạn chuyển hoá: rối loạn dung nạp glucose, ở bệnh nhân bị cổ trướng có giảm natri huyết do pha loãng, giảm kali huyết có thể xảy ra do mất kali qua nước tiểu và một phần do tăng aldosteron.
+ Sinh thiết gan làm mô bệnh học:
Các tế bào gan thoái hoá và hoại tử, thường có các tế bào căng phồng và có thâm nhiễm các bạch cầu đa nhân và lympho bào. Bạch cầu đa nhân có thể bao quanh các tế bào gan bị tổn thương chứa những thể Mallory hoặc thể trong do rượu (alcoholic hyalin). Đó là những đám chất bắt màu eosin sẫm, ở xung quanh nhân được cho là là các sợi trung gian đã kết tập lại.
Các thể Mallory gợi ý rất nhiều đến viêm gan do rượu nhưng không có tính đặc hiệu vì chất tương tự về mặt hình thái học đã thấy kết ở một số bệnh lý khác như béo phì bệnh lý, phẫu thuật nối tắt hỗng hồi tràng, đái tháo đường khó kiểm soát, bệnh Wilson, xơ gan ở trẻ e Ấn Độ.
Lắng đọng collagen xung quanh tĩnh mạch trung tâm và trong vùng xung quanh xoang, hiện tượng này gọi là xơ chất trong trung tâm (central hyaline scherosis) có thể kết hợp với gia tăng khả năng tiến triển đến xơ gan.
Nhìn với độ phóng đại thấp ( HE x 10) tổn thương chủ yếu là thoái hoá mỡ, xơ hoá, viêm và tổn thương tế bào gan. Các tế bào gan bị thoái hoá phồng lên; xuất hiện thể mallory bắt màu đỏ; xơ hoá ngoại vi tế bào gan; xơ hoá quanh tĩnh mạch trung tâm; các bạch cầu đa nhân trung tính bao quanh tế bào gan bị thoái hoá.
- Điều trị:
+ Chế độ ăn: Bỏ rượu bia là bắt buộc. Nếu không có các dấu hiệu của hôn mê gan sắp xảy ra bệnh nhân phải ăn theo chế độ có ít nhất 1g protein cho 1kg trọng lượng cơ thể (khoảng 2000- 3000Kcal). Bổ sung vitamin (nhất là vitamin B1, acid folic.
+ Thuốc:
* Điều chỉnh các rối loạn điện giải nếu có.
* Corticoid: Prednisone 40 mg/ngày hoặc Prednisolone 32 mg/ngày trong vòng 4 tuần cho các bệnh nhân có DF trên 32 hoặc hôn mê gan (khi không có xuất huyết tiêu hóa, suy thận và nhiễm trùng).
Chỉ số DF (Discriminant function) = 4.6 x (TQ bệnh nhân – TQ chứng) + Bilirubin máu toàn phần.
TQ: thời gian prothrombin.
* Thuốc kháng phosphodiesterase: Pentoxifylline 400 mg uống 3 lần/ngày. Thuốc kháng phosphodiesterase không chọn lọc với tác dụng kháng viêm cho các bệnh nhân có DF trên 32.
3.3. Xơ gan
- Khái niệm:
Xơ gan là một bệnh gan mạn tính được đặc trưng bởi sự thay thế mô gan bằng mô xơ, sẹo và sự thành lập các nốt tân sinh dẫn đến mất chức năng gan.
Hình 3: Mô bệnh học xơ gan (×10, nhuộm trichrome)
- Lâm sàng:
Thời kỳ đầu, xơ gan thường không có triệu chứng, về sau tùy thuộc từng mức độ có các biểu hiện:
+ Hội chứng suy tế bào gan.
+ Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
+ Hội chứng biến đổi hình thái gan: gan thường to chắc nhưng cũng có thể teo.
Bệnh nhân mệt mỏi, kém ăn, vàng da, da sạm, dễ chảy máu cam, chảy máu chân răng, phù, cổ trướng, suy giảm chức năng tình dục..., nặng hơn có những triệu chứng của biến chứng như nôn ra máu và đi ngoài phân đen do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, hôn mê gan, suy thận, các biểu hiện nhiễm khuẩn hoặc do xơ gan ung thư hóa...
- Điều trị:
+ Điều trị triệu chứng.
+ Ghép gan: Cho bệnh nhân bệnh gan giai đoạn cuối hoặc xơ gan đã cai rượu > 6 tháng.
